好中球-上皮細胞 thrombospondin-1-CD36-c-Jun N末端キナーゼ軸が、腸管虚血再灌流における粘膜バリア破綻を制御する

虚血再灌流（IR）傷害後の腸管バリア機能不全は、致死的な全身性合併症を誘発する重要なイベントであるが、このような病理学的条件下で上皮細胞の運命を制御する具体的な細胞間シグナルについては、まだ十分に解明されていない。

マウスの虚血再灌流（IR）モデルから採取した腸管組織に対してシングルセルRNAシーケンシング（scRNA-seq）を行い、細胞間コミュニケーションネットワークをマッピングしました。同定されたリガンド-受容体ペアは、好中球特異的なthrombospondin-1（Thbs1) ノックアウトマウスを用い、CD36の薬理学的阻害および活性化に加え、生化学的および組織学的解析を組み合わせた。

IR損傷を受けた腸管のscRNA-seq解析により、中性好中球と上皮細胞の間で介在する重要なシグナル伝達経路が明らかになった。この経路は、Thbs1-Cd36リガンド-受容体ペア。好中球特異的な遺伝的アブレーションThbs1著明に抑制されたIR誘導性の上皮細胞アポトーシスおよびバリア機能の障害。メカニズムとして、THBS1が上皮細胞のCD36に結合することでJNKシグナル伝達が活性化され、アポトーシスを促進するカスケードが誘導された。CD36の阻害は保護的であったが、その活性化はTHBS1の必要性を回避して粘膜障害を引き起こした。

本研究は、腸管バリア不全の重要なメカニズムを解明し、火傷やショックなどの重症状態で腸管の虚血再灌流（IR）障害を軽減するための有望な治療標的として、THBS1-CD36-JNK軸を同定した。