パラクリン的に作用する骨由来細胞老化分泌物が、ヒト脳オルガノイドにおける空間的にパターン化された細胞外マトリックス（ECM）のリモデリングおよび生物力学的特性の変化に関連している

老化は全身的なプロセスであるとの認識が広まっているが、老化に陥った末梢細胞からのシグナルが脳の老化を加速させるメカニズムは依然として十分に解明されていない。本研究では、ヒト大脳オルガノイドを老化骨細胞のセクレトームに慢性的に曝露させ、骨からの末梢老化シグナルが脳組織の構築をどのように再形成するかを調査した。空間分解能を持つ光ファイバー干渉ナノインデンテーションを、トランスクリプトームおよび免疫蛍光プロファイリングと組み合わせた結果、無傷のオルガノイドにおける見かけ上の弾性率の低下や、凍結切片標本における弾性率が上昇した空間的に局在する領域など、相補的な測定を通じて異なる機械的特性が明らかになった。この空間的に不均一なバイオメカニカルなリモデリングには、細胞外マトリックス、炎症、および老化経路のアップレギュレーションと、神経発達およびシナプス遺伝子ネットワークの抑制が伴っていた。以上の結果は、老化骨細胞由来セクレトームへの慢性的パラクリン曝露が、ヒト脳組織における局所的な細胞外マトリックス関連のリモデリングおよび機械的な脆弱性と関連していることを示唆しており、末梢細胞の老化が老化過程における脳の領域的な脆弱性にどのように寄与するかについての知見を提供する。これらのパイロットスケールの知見は、単一のiPSCラインおよび単一の条件培地バッチを用い、各アッセイにおいて1条件あたり1〜6回の実験反復を用いて得られたものであり、機械的解析は探索的なものである。