母体からのPFOS曝露によるラットのβ細胞インスリン分泌および糖耐能の障害

ペルフルオロオクタン酸スルホン酸（PFOS）は疫学的に妊娠糖尿病（GDM）との関連が認められているが、そのメカニズムは未解明である。我々は、PFOSへの曝露がミトコンドリア機能不全およびATP/cAMPシグナルの不足を介して膵β細胞機能を損なうという仮説を立てた。妊娠したラットおよび非妊娠のラットに、PFOS（飲料水中に50 μg/mL）を17日間（妊娠ラットでは妊娠日[GD] 4〜20日）投与した。PFOSに曝露した妊娠ラットでは、空腹時血糖値は正常であったが、空腹時低インスリン血症（65%減少）が認められた。また、糖耐能が低下し（血糖AUCの31%増加）、インスリン分泌の減退（インスリンAUCの52%減少）が確認された。対照的に、PFOSに曝露した非妊娠ラットでは、空腹時血糖値およびインスリン値に変化は見られなかったが、糖耐能異常（血糖AUCの25%増加）を発症し、初期のインスリン抑制はわずかであったことから、妊娠時により高い脆弱性があることが明らかとなった。PFOSに曝露した母ラットにおいて、膵島形態およびインスリン含有量に変化はなかった。PFOS曝露母ラットから単離した膵島およびPFOS（10-100 μM）で処理したINS-1 β細胞では、Ins1およびIns2の発現とインスリン含有量は正常であったが、グルコース刺激性インスリン分泌が低下した。INS-1細胞において、PFOSは複合体IIサブユニットを選択的に減少させ、ATP（32-39%）およびcAMP（57-74%）を枯渇させ、低グルコースおよび高グルコース条件下でのインスリン分泌を損なわせた。ミトコンドリア標的抗酸化剤であるMitoQ（0.1 μM）の併用投与により、ATP、cAMP、およびインスリン分泌は完全にコントロールレベルまで回復した。これらの知見は、PFOS曝露がミトコンドリア複合体IIサブユニットの量的な減少およびATP/cAMPの枯渇を伴い、妊娠中の糖耐能異常およびβ細胞分泌不全を引き起こすことを示している。MitoQによる完全な回復は、ミトコンドリアの酸化的な機能不全が、PFOS曝露とGDMリスクを結びつけるメカニズム的な寄与因子であることを強調している。