NSCLCにおけるM1/M2を超えた腫瘍関連マクロファージ：空間的に組織化されたプログラム、治療耐性、およびトランスレーショナル標的

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、肺腫瘍微小環境（TME）において豊富に存在し、機能的に多様な構成要素であり、非小細胞肺癌（NSCLC）における治療反応性および耐性に関与しています。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や標的治療に対する持続的な反応は依然として限定的であり、TAMに関連する免疫逃避や治療抵抗性の微小環境が、この耐性メカニズムの潜在的に重要な構成要素となっています。本ナラティブレビューでは、ヒトNSCLC検体および臨床注釈付きコホート、特にシングルセルRNAシーケンシング（scRNA-seq）や空間トランスクリプトミクスからのエビデンスを優先し、同時にNSCLC実験系、動物モデル、および関連する癌のコンテキストからの関連するメカニズム的エビデンスを統合します。M1/M2というパラダイムを超えて、我々は収束的な知見を合成し、繰り返し認められるニッチ分解的なTAMプログラムについて記述します。NSCLC全般にわたり、我々は再帰的なSPP1に関連する、TREM2-に関連し、C1q/LAM様マクロファージプログラムを、空間的および治療的コンテキストにわたる回帰的なTAM状態を統合するための実用的な枠組みとして提示する。我々は、TAM状態のダイナミクスが、(i) 免疫排除を介したICI治療、(ii) マクロファージ関連のバイパスシグナル伝達および生存可塑性を介したオンコジーン標的治療（特にEGFR-TKI耐性において）、および (iii) 放射化学療法後の微小環境再構築における治療抵抗性表現型に関連し、またそれに寄与している可能性があるという統合的枠組みを提案する。これは、さらなる臨床的検証（特に再発およびリラプスに関して）を必要とする残存病変のエコシステムに影響を及ぼす可能性がある。TAMプログラムのシグネチャーと空間的組織化は、状態-ニッチ軸を標的としたバイオマーカー誘導性の層別化およびマクロファージ標的併用戦略を検討するための論理的根拠を提供する。今後の研究では、臨床的に検証された状態およびニッチ分解能を持つマルチモーダルバイオマーカーと、ICIおよび標的治療との合理的な組み合わせを支持する前向きトランスレーショナル研究を優先すべきである。