社会的隔離マウスにおける急性クロザピン曝露の選択的な行動的および前頭前皮質トランスクリプトーム相関

クロザピンは治療抵抗性統合失調症に有効な抗精神病薬であるが、クロザピンに対する急性分子応答は完全には解明されていない。社会的隔離飼育は統合失調症に関連する行動異常を誘発するため、飼育環境と薬剤曝露を同時に評価することが可能となる。

社会的孤立マウスにおける急性クロザピン負荷の行動学的および前頭前野トランスクリプトーム相関を特性評価するため、以前に優先順位付けされた項目を再評価するAnk3およびNrxn1、および候補遺伝子の細胞外コンテキストに関する仮説を提供します。

雄のC57BL/6Jマウスを用い、4群のハウジングおよび薬剤投与デザインに基づき、オープンフィールド試験、新規物体認識試験、および前脈動抑制（PPI）試験による評価を行った。再現可能なトランスクリプトームワイド監査を行うため、公開されている11個の前頭前皮質ライブラリを、偽発見率（FDR）制御を伴う要因DESeq2モデルを用いて再定量化した。過去のペアワイズ優先順位付け、ネットワーク解析、機械学習スクリーニング、分子ドッキング、および分子動力学シミュレーションは、探索的解析として扱った。細胞局在、CellChat解析、および仮想ノックアウトには、成体野生型前頭前皮質のシングルセルRNA-seqデータを使用し、CellOracleによる転写因子摂動には、別途、胚性皮質リファレンスを使用した。

急性のクロザピン投与は、孤立に伴う過剰運動に対して最も明確な行動効果を示したが、認識記憶は改善されず、プリパルス抑制の結果は刺激強度によって異なった。主要なDESeq2解析では、FDR <0.05で56個の飼育条件と薬物の交互作用遺伝子が同定された。Lamb2FDRが支持する最も強いトランスクリプトーム信号であった。Nrxn1歴史的ペアワイズ比較では方向性が逆の変化を示したが、因子モデルではFDR有意性に達しなかったのに対し、Ank3対応する因子分析の支持は得られなかった。成人前頭前皮質の単一細胞データでは、Lamb2内皮細胞では濃縮されていたが、Ank3およびNrxn1神経細胞集団において広範に検出された。仮想Ank3およびNrxn1ノックアウトプロファイルにはそれぞれ16および15の有意なノンターゲット遺伝子が含まれており、5つの共有遺伝子が存在したが、有意な相補的候補効果は認められなかった。胚性CellOracle解析により、モデル依存的な上流転写因子の感受性が明らかになった。Ank3およびNrxn1.

これらの知見は、一般的な行動の回復や臨床的治療反応の予測ではなく、急性のクロザピン挑戦に対する選択的な行動および前頭前皮質トランスクリプトームの相関を明らかにしたものである。Lamb2は、主モデルにおけるFDRで支持された最強の信号であったが、Ank3およびNrxn1依然として探索的な計算候補に過ぎない。外部の単一細胞および仮想ノックダウン解析は、直接的な結合、因果的な制御、またはクロザピン誘導効果の証拠ではなく、検証可能な細胞および制御仮説を提供する。in vivo.