ユーイング肉腫におけるフェロトーシスへの脆弱性を利用するためのGPX4およびFSP1の標的化

ユーイング肉腫の腫瘍は、染色体転座による融合によって定義されますEWSR1ETSファミリー遺伝子に、最も一般的にFLI1得られたEWS::FLI1融合オンコプロテインは腫瘍形成を促進すると同時に、ユーイング肉腫特異的な治療に利用可能な独自の代謝的および分子的な依存性を生じさせます。Cancer Dependency Map（DepMap、Broad Institute）の解析を通じて、ユーイング肉腫の細胞株は、他の癌系と比較して、セレン代謝を調節する遺伝子の欠失に対して選択的な感受性を示すことが明らかになりました。同様に、ユーイング肉腫細胞は、脂質ペルオキシドの致死的な蓄積を特徴とする調節された鉄依存性細胞死の一形態であるフェロトーシスを抑制するセレノプロテインであるグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）のノックアウトに対しても感受性を示します。GPX4の薬理学的阻害剤および標的分解薬、ならびに遺伝的ノックアウトの手法を用いて、ユーイング肉腫細胞がGPX4の欠失または阻害に対して選択的に脆弱であることを実証します。さらに、フェロトーシス抑制タンパク質1（FSP1）がユーイング肉腫におけるフェロトーシス感受性のモジュレーターであることを突き止め、FSP1の発現レベルがフェロトーシス応答の大きさを決定する要因となることを明らかにします。以上の知見を合わせて、フェロトーシスがユーイング肉腫における標的可能な脆弱性であることを確立し、GPX4およびFSP1が本疾患におけるフェロトーシス感受性の主要な調節因子であることを定義し、ユーイング肉腫腫瘍におけるフェロトーシス防御軸を標的とした治療戦略の機序的な根拠を提供します。