PSMC2はAKT/Cyclin D1/CDK6シグナリング軸の調節により胆嚢癌の進展を促進する

胆嚢癌（GBC）は、胆道系において頻度の高い侵襲性の悪性腫瘍である。これまでの研究により、プロテアソーム26SサブユニットATPase 2（PSMC2）が過剰発現しており、複数の癌の発症プロセスに関与していることが明らかにされている。しかし、GBCにおける具体的な役割は依然として不明である。本研究は、PSMC2とGBCの病態生理との関連性を探究することを目的とする。我々は、正常組織およびGBC患者のサンプルを用いてPSMC2の発現を評価した。また、Cell Counting Kit-8（CCK-8）、コロニー形成能試験、スクラッチアッセイ、およびTranswell細胞遊走能試験を用い、PSMC2がGBC細胞の増殖および遊走に及ぼす影響を調査した。続いて、バイオインフォマティクス解析を通じて、GBC細胞においてPSMC2に関連する細胞周期経路を特定した。フローサイトメトリーを用いた解析により、PSMC2をノックダウンすることでGBC細胞の細胞周期が変化することを突き止めた。さらに、バイオインフォマティクス解析およびウェスタンブロット法により、AKT/Cyclin D1/CDK6経路と細胞周期との関係を発見し、PSMC2の役割のメカニズムを検出するため、RAC-alphaセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ（AKT）阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ6（CDK6）阻害剤を用いて、PSMC2の過剰発現によって誘導されたGBC細胞の増殖を回復させた。その結果、GBC患者のサンプルにおいてPSMC2が顕著にアップレギュレートされていることが判明した。in vitro実験では、PSMC2のノックダウンによりGBC細胞の増殖能および遊走能が有意に抑制された。バイオインフォマティクス解析では、GOおよびKEGGの両データベースにおいて細胞周期経路の有意な濃縮が示された。さらに、細胞周期関連遺伝子であるCDK6およびCyclin D1は、PSMC2高発現クラスターにおいて有意にアップレギュレートされていた。その後、PSMC2のノックダウンがAKTの活性化を抑制し、Cyclin D1およびCDK6の発現を減少させることを突き止めた。また、AKT阻害剤による処理は、PSMC2過剰発現後にアップレギュレートされたCDK6の発現を回復させ、CDK6阻害剤による処理は、PSMC2過剰発現によって誘導されたGBC細胞の進行を回復させ、細胞周期分布を変化させた。PSMC2はGBC組織および細胞株において有意にアップレギュレートされていた。PSMC2の発現は、恐らくAKT/Cyclin D1/CDK6シグナル伝達経路の調節を通じて、GBC細胞の進行および遊走を促進する。