機能的なアミロイド・シスタチン関連精巣上体精子形成（CRES）を欠損したマウスにおける脳細胞外マトリックス構造の変化および性差のある学習・記憶機能障害

脳の細胞外マトリックス（ECM）は高度に専門化されており、独特な性質を持っています。他の組織に見られるコラーゲンに富んだマトリックスとは異なり、脳のECMは複雑なプロテオグリカンとグリコサミノグリカンで構成されており、これらは新しい記憶の統合や保存を含む神経可塑性において重要な役割を果たしています。Cystatin-related epididymal spermatogenic（CRES）は、ファミリー2シスタチンの生殖サブグループの一員であり、精巣上体腔内で宿主防御機能を担う、特殊な機能性アミロイド含有ECMの一部です。CRESおよび内因性の精巣上体アミロイドマトリックスは高い可塑性を示し、特定の細菌株に合わせた抗菌機能を持つ、明確なアミロイド構造を形成します。近年の研究により、CRES/CRESアミロイドが哺乳類の脳ECMにも存在することが示されており、その固有の形状変化特性が神経可塑性に寄与している可能性が示唆されています。本研究では、CRESノックアウト（KO）マウスモデルを用いて、CRESの欠損が海馬および皮質のECM構造を変化させ、脳機能に影響を与えるかどうかを検証しました。その結果、CRES KOの雄および雌のマウスにおいて、疎性／間質性ECMおよびペリニューロナルネット（PNN）ECMの両方で、性差のある構造的変化が認められたことを報告します。さらに、若いCRES KOの雄では、WT対照群と比較して学習、記憶、および実行機能に欠損が見られましたが、雌では見られませんでした。対照的に、高齢のCRES KO雄では行動学的欠損は認められず、この結果はWTマウスと比較して同様のPNN ECM構造が観察されたことと相関していました。我々のデータは、CRESが脳ECMの調節的または構造的な構成要素として機能し、その性特異的な構造組織化と可塑性に寄与することで、学習および記憶に関する性特異的な行動に影響を及ぼしていることを示唆しています。意義脳の細胞外マトリックス（ECM）における構造的変化は、正常な機能に不可欠な神経可塑性を駆動しますが、一方で、これらの変化は神経変性や神経疾患の原因となる場合もあります。脳のECM構造はオスとメスで異なり、性差特有の行動を促進しますが、ECMの構造と機能の関係における性差による区別の全容はまだ解明されていません。CRES KOマウスモデルを用いて、機能性アミロイドであるCRESが脳のECMにおいて調節的・構造的な役割を果たすことを示します。CRESの欠損は、緩い間質ECMおよびペリニューロナルネット（PNN）ECMの組織化に性差をもたらし、メスではなくオスにおいてのみ学習および記憶能力の低下を招きました。本研究は、CRESおよびCRESアミロイドが、性特有の行動や、おそらくは性差のある疾患を駆動するECMの神経可塑性とリモデリングプロセスに寄与していることを示唆しています。