[HIF1A/CXCR4経路を介した月経時の子宮内膜崩壊を調節する単紅注射液のメカニズム]

本論文は、月経様マウスモデルにおける丹紅注射液（Danhong Injection）の子宮内膜崩壊への影響およびその詳細なメカニズムを検討することを目的とする。本研究では、月経様マウスモデルを構築し、プロゲステロン（P4）撤退後の異なる時点における子宮組織の形態を観察した。月経様マウスを、sham群、モデル群、低用量（0.6 mL·kg⁻¹）丹紅注射液投与群、高用量（1.2 mL·kg⁻¹）丹紅注射液投与群、および高用量丹紅注射液と低酸素誘導因子-1α（HIF1A）阻害剤（PX-478, 40 mg·kg⁻¹）併用投与群にランダムに分けた。その結果、P4撤退から24時間後、sham群と比較してモデル群のマウスでは、血清P4およびエストラジオール（E₂）レベルの低下、卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）レベルの上昇、子宮内膜崩壊、およびアポトーシス率の有意な上昇が認められた。腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-10（IL-10）、および分化簇45（CD45）などの炎症性サイトカインの遺伝子およびタンパク質発現が増加していた。また、活性型切断型caspase-3、HIF1A、およびC-X-Cケモカイン受容体4（CXCR4）などのアポトーシス関連タンパク質の遺伝子およびタンパク質発現も増加していた。B細胞リンパ腫2（Bcl-2）/Bcl-2関連Xタンパク質（Bax）比は低下した。丹紅注射液の介入後、特に高用量丹紅注射液群において、血清P4レベルが上昇し、一方でE₂、FSH、およびLHレベルは低下した。子宮内膜崩壊とアポトーシスは軽減し、炎症性サイトカインと切断型caspase-3の発現は抑制された。また、IL-10レベル、Bcl-2/Bax比、およびHIF1AとCXCR4の遺伝子およびタンパク質発現は正常化した。P4撤退から48時間後までに、モデル群のマウスでは部分的な子宮内膜の修復が起こり、α-平滑筋アクチン（α-SMA）およびマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）のタンパク質発現が増加したが、HIF1AおよびCXCR4のmRNA発現に有意な変化は見られなかった。異なる用量の丹紅注射液はこの時点での血清ホルモンレベルを大きく変化させなかったが、子宮内膜の修復を促進し、α-SMAおよびMMP-9のタンパク質発現を減少させた。HIF1A阻害剤であるPX-478は、修復期におけるこれらの正の効果を反転させた。要約すると、丹紅注射液はP4撤退を遅らせ、ホルモン環境を改善することで、月経様マウスの子宮内膜崩壊を軽減させる可能性がある。局所の子宮内膜においては、その作用機序はHIF1A/CXCR4シグナル伝達経路の活性化、過剰な間質細胞アポトーシスの抑制、炎症反応の軽減、および組織恒常性の回復促進に関連していると考えられる。