[Sirt1/FoxO1経路の調節による、慢性B型肝炎ラットにおけるガンボギ酸の肝機能への影響]

本研究では、silent information regulator 2 homolog 1(Sirt1)/forkhead box transcription factor O1(FoxO1)シグナリング経路を介した、慢性B型肝炎(CHB)ラットの肝機能に対する gambogic acid(GA)の影響を調査した。B型肝炎ウイルス(HBV)抗を用いてCHBラットモデルを構築した。また、同量の生理食塩水を注入した正常ラット10匹を対照群とした。モデル構築後、ラットをCHB群、低用量GA(L-GA、GA 50 mg·kg⁻¹を経口投与)群、高用量GA(H-GA、GA 100 mg·kg⁻¹を経口投与)群、およびGA+EX527(GA 100 mg·kg⁻¹の経口投与と、Sirt1阻害剤であるEX527 5 mg·kg⁻¹の腹腔内投与を併用)群に分けた。対照群およびCHB群のラットには、同量の生理食塩水を経口投与および腹腔内投与した。各群10匹のラットで構成し、1日1回、4週間連続で投与を行った。血清中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、および総ビリルビン(TBIL)レベルを自動生化学分析装置を用いて測定した。ELISAにより、血清中のインターロイキン-1β(IL-1β)および腫瘍壊死因子-α(TNF-α)レベルを決定した。肝組織におけるウイルス発現の検出にはRT-qPCRを用いた。肝組織の病理学的変化を観察するためにHE染色を行い、肝線維化を評価するためにMasson染色を用いた。肝組織におけるSirt1およびアセチル化(Ac)-FoxO1/FoxO1のタンパク質発現はウェスタンブロット法で検出した。結果、CHB群の肝組織では、顕著な腫脹、細胞配列の乱れ、広範な炎症細胞浸潤およびコラーゲン沈着が認められた。L-GAおよびH-GAによる治療は、肝組織の病理学的損傷およびコラーゲン沈着を段階的に軽減したが、GA+EX527群では病理学的損傷とコラーゲン沈着がさらに悪化した。対照群と比較して、CHB群ではALT、AST、TBIL、IL-1β、TNF-α、およびHBV DNAのレベルが有意に上昇し、Sirt1およびAc-FoxO1/FoxO1の発現が有意に低下していた(P<0.05)。CHB群と比較して、L-GA群およびH-GA群ではALT、AST、TBIL、IL-1β、TNF-α、およびHBV DNAのレベルが有意に低下し、Sirt1およびAc-FoxO1/FoxO1の発現が有意に上昇しており(P<0.05)、H-GA群でより顕著な変化が観察された(P<0.05)。GA+EX527による治療は、H-GA群で観察された上述の指標の変化を有意に逆転させた(P<0.05)。結論として、GAはSirt1/FoxO1シグナリング経路を活性化することで、炎症反応と肝線維化を抑制し、肝組織におけるウイルス発現を減少させ、CHBラットの肝機能を改善させる可能性がある。