ジスルフィドプトーシス関連遺伝子および長鎖非コードRNAによる肝がんの予後予測モデルの構築

肝癌は死亡率の高い一般的な悪性腫瘍である。肝臓は進行期まで腫瘍を隠蔽する能力を持つため、早期発見が困難なことが多い。本研究では、新たに発見された細胞死の形態であるジスルフィドプトーシス（disulfidptosis）に着目し、ジスルフィドプトーシス関連遺伝子および長鎖非コードRNA（lncRNA）の解析を通じて、肝癌におけるその予後予測能を検討した。

The Cancer Genome Atlas (TCGA)データベースから得られた肝癌406例および正常例58例のデータを、RおよびPerlソフトウェアを用いて解析し、差異発現解析、生存分析、およびCox回帰分析を行った。候補遺伝子は、Human Protein Atlas (HPA)およびClinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC)データベースを用いてさらに検証した。候補遺伝子の肝癌細胞株におけるメッセンジャーRNA (mRNA)発現は、リアルタイム定量PCR (RT-qPCR)を用いて確認した。共発現解析を行い、ジスルフィドプトーシス関連lncRNAを同定し、Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)-Cox回帰を用いて予後リスクモデルを構築した。本モデルの予測性能は、内部コホート検証、時間依存性受信者動作特性 (ROC)曲線、一致指数 (C-index)、および予後ノモグラムによって評価した。

最初に、113のジスルフィドーシス関連遺伝子をスクリーニングし、そのうち45は有意な結果を示した。Cox回帰分析後、26の遺伝子が残存し、これらの遺伝子と共発現する739のlncRNAが検出された。6つのジスルフィドーシス関連遺伝子（AAAS、IPO7、NCKAP1、PCBP2、RNH1およびSMPD4）は、独立した予後因子として同定された。これらの遺伝子のタンパク質レベルでの発現は、HPAおよびCPTACデータセットを用いて検証された。RT-qPCRの結果は、次のように示した。NCKAP1,PCBP2,RNH1およびSMPD4肝癌細胞株（MHCC97-L、MHC97-H、およびHCC-LM3）では、正常肝細胞（THLE2）と比較して、非常に高い発現が認められた。さらに、lncRNAに基づくリスクスコア予後モデルが構築された。3つの重要なlncRNAをスクリーニングし、予後サインチュアの構築を行った。このサインチュアは、生存予後が明確に異なる高リスク群と低リスク群に患者を効果的に層別化でき、独立した予後予測指標であることが確認された。

本研究は、これら6つの遺伝子が肝癌の有用な予後指標となり得ること、および相関するlncRNAを用いたリスク評価フレームワークが、肝癌の臨床評価および個別化治療に寄与する可能性を示唆した。