夜ごとの睡眠変動と全死因および心血管死：補完的なin vitro概日リズム乱調実験を伴う前向きコホート研究

不規則な睡眠・覚醒パターンは概日リズムを乱す可能性がありますが、日ごとの睡眠変動性と死亡率との間の用量反応関係、および入眠時刻の変動性と死亡との関連については、依然として明確ではありません。

2011年から2014年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した20歳以上の成人7,604名から得られた、1日以上の週末を含む4〜7日間の有効な手首装着型加速度計データを用い、2019年12月までの死亡率との関連を解析した。具体的には、夜ごとの睡眠中点、入眠時刻、および総睡眠時間の個人内標準偏差（SD）と、睡眠規則性指数（SRI）と、全死因死亡率および心血管疾患（CVD）死亡率との関連を検討した。サーベイウェイトを適用したCoxモデルを20個の補完データセットに適合させ、Rubinのルールを用いて統合した。線量反応関係については、制限付き三次スプラインを用いて検討した。また、補完的なカテゴリー分析、サブグループ分析、および感度分析を実施した。さらに、3回の独立した試行で繰り返したヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を用いた実験により、規則的なデキサメタゾン投与スケジュールと、事前に設定した4つの不規則なスケジュール変異条件下での細胞応答を比較した。

追跡期間の中央値81か月において、全死因死亡が714例、心血管疾患（CVD）死亡が229例発生した。夜間における睡眠中央点、入眠時刻、および総睡眠時間の標準偏差（SD）がそれぞれ1時間増加するごとに、全死因死亡のハザード比（HR）はそれぞれ1.22（95% CI, 1.12-1.33）、1.19（1.11-1.29）、1.17（1.05-1.31）であった。対応するCVD死亡のHRは、それぞれ1.21（1.09-1.35）、1.22（1.05-1.42）、1.16（0.94-1.42）であった。SRIが10ポイント低下するごとに、全死因死亡（HR, 1.29; 95% CI, 1.21-1.38）およびCVD死亡（HR, 1.31; 95% CI, 1.18-1.45）と関連していた。独立した3回のHUVEC試験において、事前に設定した4つの不規則スケジュールバリアント全体の平均反応は、規則的なスケジュールと比較して、コア時計遺伝子の発現低下、Griessアッセイの吸光度低下、ならびに炎症および接着マーカーの発現上昇を示した。

夜ごとの睡眠の不規則性が大きいほど、全死因および心血管疾患（CVD）による死亡リスクが高くなることが示されたが、同一モデルにおける高齢、高血圧、糖尿病との関連と比較すると、これらの関連性は緩やかであった。補完的な細胞実験では、定期的なデキサメタゾン投与スケジュールと、あらかじめ設定された不規則な投与スケジュールセットとの間に差異が認められた。