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Src SH3ドメインへのペプチドの2つの結合指向:SH3-リガンド相互作用のための一般的なモデルの開発

S Feng¹, J K Chen, H Yu

¹Howard Hughes Medical Institute, Department of Chemistry, Harvard University, Cambridge, MA 02138.

Science (New York, N.Y.)

|November 18, 1994

まとめ

核磁共振により,Srcホモロジー3 (SH3) ドメイン-リガンド複合体の構造が決定されました. リガンドはポリプロリン型IIヘリックスを採用し,塩の橋や特定の残留物相互作用によって方向性が決定され,結合の予測を可能にします. キーワード:SH3ドメイン,核磁気共鳴,ポリプロリンヘリックス,リガンド結合.

科学分野:

分子生物学は分子生物学である.
構造生物学構造生物学とは
バイオケミストリーバイオケミストリー

背景:

Srcホモロジー3 (SH3) ドメインは,重要なタンパク質相互作用モジュールである.
プロリンに富んだペプチドは,SH3ドメインの共通の結合パートナーである.
SH3-リガンドの相互作用を理解することは,薬剤発見とタンパク質機能の研究の鍵です.

研究の目的:

SH3ドメイン-リガンド複合体の形成の構造的基礎を解明する.
SH3結合部位内のプロリンに富んだペプチドの方向性と重要な相互作用を決定する.
SH3ペプチド相互作用の予測モデルを開発する.

主な方法:

核磁共振 (NMR) スペクトロスコーピーを用いて溶液構造の決定.
プロリンに富んだペプチドリガンドの大きなライブラリの組み合わせ合成.
結合部位内の塩橋形成と残留物インターキャレーションの分析.

主要な成果:

2つのSH3ドメイン-リガンド複合体が構造的に特徴付けられ,結合リガンドが左向きのポリプロリン型II (PPII) ヘリックスを採用することを明らかにした.
ペプチドの指向は,端末アルギニン残留物とAsp-99との間の塩のブリッジと,位置3,4,6および7の特定の残留物相互作用によって制御されます.
予測モデルが開発され,Grb2とSosを含むSH3ペプチド複合体に適用され,成功しました.

結論:

この研究は,SH3ドメインとプロリンに富んだペプチドの相互作用に関する詳細な構造的洞察を提供します.
特定された構造的決定因子は,結合方向と重要な残留物の予測を可能にします.
この研究は,新しいSH3結合ペプチドおよび阻害剤の設計を促進します.

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