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EGFで活性化されたMAPキナーゼシグナル伝達経路は,アデノシン3',5'-モノフォスファートによって阻害されます

J Wu¹, P Dent, T Jelinek

¹Department of Internal Medicine, University of Virginia, Health Sciences Center, Charlottesville 22908.

Science (New York, N.Y.)

|November 12, 1993

まとめ

増加したサイクルアデノシンモノフォスファート (cAMP) レベルは,主要なタンパク質の活性化を阻害することによって,表皮成長因子 (EGF) 刺激されたミトゲン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路を阻害します. この抑制は,Raf-1のリン酸化が増加し,そのRas結合に影響する.

科学分野:

細胞の信号伝達経路は,
信号伝達メカニズム信号伝達メカニズム
分子生物学は分子生物学である.

背景:

p42mapkやp44mapkのようなミトゲン活性化タンパク質 (MAP) キナーゼ (MAPK) は,表皮成長因子 (EGF) などの刺激に対する細胞反応において極めて重要です.
カノニカルなMAPK活性化経路は,グアニンヌクレオチド交換因子 (例えばSos) とGTP結合タンパク質 (例えばRas) によって開始された連続的なシグナル伝達イベントを含み,Raf-1,MAPKキナーゼ (MKK) と最終的にMAPKのようなキナーゼの活性化につながります.
アデノシン3',5'-モノフォスファート (cAMP) は,成長因子シグナル伝達に対抗できる生理学的効果があることが知られていますが,EGFによって刺激されるMAPK経路への直接的な影響は完全に解明されていません.

研究の目的:

細胞内循環性アデノシンモノフォスファート (cAMP) 濃度の上昇が,表皮成長因子 (EGF) 刺激によるミトゲン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路に及ぼす影響を調査する.
EGF刺激に対する反応として,cAMPがMAPKの活性化に影響を与える特定の分子機構を決定する.

主な方法:

フォースコリンと3-イソブチル-1-メチルシャンチンを使用して,ラット1hER線維芽細胞の細胞内cAMPレベルを上昇させた.
MAPKシグナリングカスケードを開始するために,表皮成長因子 (EGF) を含む細胞を刺激します.
主要経路成分 (Raf-1, MKK, MAPK) の活性化状態を評価し,Raf-1のリン酸化レベルを測定しました.

主要な成果:

細胞内cAMP濃度の上昇は,EGF刺激に反応するRaf-1,MKK,MAPKの活性化を著しく阻害した.
調節領域内のセルリン43でRaf-1のリン酸化が3倍に増加することが,上昇したcAMPの条件下で観察されました.
実験室内および実験室内での研究では,Raf-1のリン酸化が増加すると,Ras. toとの結合親和性が低下することが示されました.

結論:

高いcAMPレベルは,EGFによって刺激されるMAPK経路内で抑制信号として作用する.
観察された抑制は,セリン43でのRaf-1の強化されたリン酸化とメカニズム的に関連しており,これはRas.との相互作用を損なう.
この発見は,cAMPシグナル伝達とRas/Raf/MKK/MAPKカスケード間のクロストークメカニズムを明らかにしています.

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