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プロテアゾームの活性抑制と,亜単位特異的なアミノ末端のスレオニンの改変を,ラクトシスティンによって抑制する

G Fenteany¹, R F Standaert, W S Lane

¹Howard Hughes Medical Institute, Department of Chemistry, Harvard University, Cambridge, MA 02138.

Science (New York, N.Y.)

|May 5, 1995

まとめ

プロテアソーム阻害剤であるラクタシスティンは,細胞サイクル進行を停止し,神経細胞の成長を促進します. これは20Sプロテアゾームを標的とし,特にプロテアゼ活性に関与する重要なスレオニン残基を修正します.

科学分野:

バイオケミストリーバイオケミストリー
細胞生物学細胞生物学
神経科学は神経科学である.

背景:

ラクタシスティンは,細胞サイクルとニューライトの増殖に知られた影響を持つStreptomycesの代謝産物です.
ラクトシスティンの正確な細胞標的と作用メカニズムは完全に解明されていません.

研究の目的:

ラクトシスティンの特定の細胞標的を特定するために.
ラクタシスティンがプロテアソーム活性に影響するメカニズムを解明する.
ラクタシスティンの生物学的効果と,その分子標的の抑制を相関させるため.

主な方法:

トリチウムラベルを貼ったラクタシスティンの使用で,細胞標的を特定する.
20Sプロテアゾームの様々なペプチダゼ活動に関する測定.
細胞サイクル進行を阻害し,神経細胞の増殖を誘導し,プロテアソームを阻害する能力について,ラクタシスティンの類型剤の試験.
生物化学的方法を使用して,変異したプロテアソームサブユニットの識別.

主要な成果:

20Sプロテアソームは,ラクトシスティンの特定の細胞標的として特定されました.
ラクトシスティンは20Sプロテアソームの3つの異なるペプチダース活性 (トリプシン様,キモトリプシン様,ペプチジルグルタミルペプチド水解) を阻害した.
ラクタシスティンおよびそのアナログによるプロテアソームの抑制は,細胞サイクル進行およびニューライトの増殖に対するそれらの効果と相関しています.
ラクタシスティンは,プロテアソームサブユニットX (MB1) のN端のスレオニンを共性的に修正することが判明しました.

結論:

ラクタシスティンは20Sプロテアソームの強力な阻害剤です.
プロテアソームサブユニットX/MB1のN端のスレオニン残基は,プロテアソーム活性に不可欠であり,ラクタシスティンの改変の場所である.
細胞サイクルとニューライトの増殖に対するラクトシスティンの効果は,プロテアソーム阻害によって媒介されます.

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