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人間の核受容体RXR-alphaのリガンド結合ドメインの結晶構造

W Bourguet¹, M Ruff, P Chambon

¹Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/INSERM/ULP/Collège de France, Illkirch, CU de Strasbourg.

|June 1, 1995

まとめ

人間のレチノイドX受容体RXR-alphaの結晶構造は,新しい反パラレルアルファヘリカルサンドイッチの折りたたみを示しています. この二次元単位を形成する構造は,核受容体のリガンド結合ドメインのプロトタイプとして提案されています.

科学分野:

構造生物学構造生物学とは
分子内分泌学分子内分泌学
バイオケミストリーバイオケミストリー

背景:

レチノイドX受容体 (RXR) を含む核受容体は,遺伝子発現を調節する重要な転写因子である.
リガンド結合ドメインの3次元構造を理解することは,受容体機能と薬剤設計の解読に不可欠です.
RXR-alphaは,レチノイドシグナル伝達と他の核受容体との異体化において重要な役割を果たします.

研究の目的:

人間のレチノイドX受容体RXR-αリガンド結合ドメインの結晶構造を決定する.
RXR-αホモダイメリゼーションとリガンド結合の構造的基礎を解明する.
核受容体リガンド結合ドメインの潜在的な原型折りとしてRXR-alphaを確立する.

主な方法:

高解像度の結晶構造を決定するために,X線結晶学を用いた.
構造分析は,ヘリク,ループ,および水害性相互作用を含む二次および三次構造要素の識別を伴う.
生物情報学的ツールと比較構造分析を使用して,観察された折り畳みの新しさと進化的重要性を評価しました.

主要な成果:

RXR-alphaリガンド結合ドメインの新しい反並列アルファヘリカルサンドイッチ折れが発見されました.
構造は,水害性ヘプタドの繰り返しとホモディメリゼーションのための特定の螺旋 / ループインターフェースによって安定した二次元単位を明らかにしました.
9-cisレチノ酸を収容し,AF-2活性化ドメインと相互作用できる,推定のリガンド結合ポケットが特定されました.

結論:

決定された結晶構造は,RXR-alpha.の分子構造に関する前例のない洞察を提供します.
独特の折りたたみにより,核受容体のリガンド結合ドメインにわたって構造的モチーフが保存されていることが示唆され,RXR-alphaがプロトタイプとして機能しています.
この構造的知識は,レチノイドシグナル伝達経路のより深い理解を促進し,ターゲットを絞った治療介入の道を開きます.

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