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リンガンド受容体ペアの共進化

W R Moyle¹, R K Campbell, R V Myers

¹Department of Obstetrics and Gynecology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson (Rutgers) Medical School, Piscataway 08854.

|March 17, 1994

まとめ

ヒト胆管性高原原素 (hCG) のβサブユニットの特定の配列により,ルテイン化ホルモン (LH) と卵泡刺激ホルモン (FSH) の受容体を区別することができます. これらの結合決定因子の理解は,新種のゴナドトロピンアナログの設計を導くことができます.

科学分野:

エンドクリノロジーエンドクリノロジー
分子生物学は分子生物学である.
タンパク質化学タンパク質化学

背景:

特定の受容体は,ヒト胆管性ホルモン (hCG),ルテイン化ホルモン (LH),および卵泡刺激ホルモン (FSH) のような性腺ホルモンの作用を媒介する.
リンガンド受容体特異性の分子基礎を理解することは,ホルモン信号伝達経路の解読に不可欠です.

研究の目的:

hCGがLHおよびFSH受容体と異なる結合を担う特定のβサブユニット配列を特定する.
これらの配列が受容体結合親和性と選択性にどのように影響するかを調査する.
改変された受容体結合特性を有する新種のゴナドトロピンアナログの設計の可能性を調査する.

主な方法:

hCGとヒトFSH (hFSH) のβサブユニット内の特定のアミノ酸残基の分析.
改変されたベータサブユニット配列を持つHCGアナログ (CF101-109など) の製造と試験.
LHおよびFSH受容体に対するリガンド受容体結合親和性の評価.
特定のエクソンがエンコードした受容体の特異性決定因子の調査.

主要な成果:

ベータサブユニット内の短い独立した配列は,HCGがLHとFSH受容体を区別する能力を決定する.
システイン11-12と10-11の間の残留物は,それぞれFSHとLH受容体結合に有意な影響を及ぼします.
hFSHβ残留のhCGアナログ (CF101-109) は,両方の受容体に対して高い親和性を示した.
改変により,LH:FSH活性比が異なる類似品の作成が可能になった.
特定の受容体領域 (LHのエクソン2−4,7−9,FSHのエクソン5−6) は,ネガティブな決定因子として作用し,特異性を与える.

結論:

ゴナドトロピンのリガンドと受容体内の明確な負の決定因子は結合特異性を支配する.
このメカニズムは,同類のリガンド受容体ペアの共進化を説明する.
これらの決定因子の標的化された操作は,新しい特定のタンパク質-タンパク質相互作用の"進化"と,新しい治療薬の設計につながる可能性があります.

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