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チミジラート合成酵素の阻害剤の構造に基づく発見

B K Shoichet¹, R M Stroud, D V Santi

¹Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco 94143.

Science (New York, N.Y.)

|March 5, 1993

まとめ

コンピューター・ドッキングにより,新種のチミジラート合成酵素 (TS) 阻害剤が特定されました. さらに構造分析により,新しい結合部位が明らかになり,がん治療のための強力なフェノルフタレインアナログ阻害剤の発見につながった.

科学分野:

バイオケミストリーバイオケミストリー
構造生物学構造生物学とは
薬用化学薬用化学について

背景:

チミジラート合成酵素 (TS) は,がん化学療法における重要な標的である.
独特の結合モードを持つ新しい阻害剤を特定することは,薬剤耐性を克服するために不可欠です.

研究の目的:

分子ドッキングを使用して,新種のチミジラート合成酵素 (TS) 阻害剤をスクリーニングする.
特定された阻害剤の結合を特徴づけ,新しい活性部位領域を探求する.

主な方法:

DOCKプログラムを使用して,精細化学ディレクトリをTSに対してスクリーニングしました.
TS阻害剤複合体の構造を決定するために,X線結晶学を行いました.
構造的な洞察に基づいて,フェノルフタレインの類似体を合成し,テストしました.

主要な成果:

DOCKは,既知のおよび新しい推定TS阻害剤を特定しました.
スリソベンゾンの結合により,代替的な活性部位構成と新たな結合領域の可能性が明らかになった.
フェノルフタレイン類は,強力なTS阻害剤 (1-30μM範囲) として発見されました.
結晶構造は,DOCKが予測した形状でフェノルフタレイン結合を確認した.

結論:

分子ドッキングは,新しい酵素阻害剤の発見に有効です.
代替結合部位を利用すると,非基板のような構造を持つ強力な阻害剤が生成される可能性があります.
フェノルフタレイン類は,がん治療のための有望な新種のTS阻害剤を代表しています.

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