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CREBの優位負の形態を発現するトランスジェニックマウスにおける欠陥のあるチモサイト増殖およびIL-2生成

K Barton¹, N Muthusamy, M Chanyangam

¹Department of Medicine, University of Chicago, Illinois 60637, USA.

|January 4, 1996

まとめ

CREBのリン酸化により,T細胞の機能が活性化されます. 静止細胞の非活性CREBは刺激を受けると活性化しますが,これをブロックするとT細胞の増殖とインタールイキン-2の生成が妨げられます.

科学分野:

免疫学免疫学とは
分子生物学は分子生物学である.
セルラー・シグナリング

背景:

cAMP応答要素結合タンパク質 (CREB) は,CRE要素と結合する転写因子である.
CREBの活動はリン酸化によって調節され,CRE元素はT細胞の遺伝子に含まれています.
T細胞の分化と機能におけるCREBの特定の役割は不明でした.

研究の目的:

T細胞の活性化,分化,および機能におけるCREBの役割を調査する.
CREBのリン酸化がT細胞の反応に与える影響を決定する.
活性化されたT細胞におけるCREBのダウンストリームターゲットを明らかにする.

主な方法:

休息状態と活性化されたチモサイトにおけるCREBのリン酸化状態の分析.
T細胞特異のプロモーターの下で支配的ネガティブなCREB変異体 (CREBA119) を発現するトランスジェニックマウスの生成と分析.
CREBA119マウスにおけるT細胞増殖,インタールイキン-2生成,細胞サイクル進行,および遺伝子発現の評価.

主要な成果:

休息しているチモサイトは主に非リン酸化 (無活性) のCREBを含んでおり,刺激を受けると迅速にリン酸化 (活性化) されます.
支配的ネガティブなCREBを発現するトランスジェニックマウスは,T細胞の正常な発達を示しているが,チモサイトとT細胞の深刻な増殖欠陥を示している.
この欠陥の特徴は,インタールイキン-2の生成が低下し,G1細胞サイクル停止,アポトーシス,AP1転写因子 (c-jun,c-fos,Fra-2,FosB) の誘導が低下している.

結論:

T細胞の活性化により,CREBのリン酸化と活性化が誘発されます.
活性化されたCREBは,AP1転写因子の正常な誘導に不可欠である.
CREB媒介によるAP1誘導は,インタールイキン-2の産生,細胞サイクル進行,および全体的なT細胞増殖に不可欠である.

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