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HERGは,非鎮静性抗ヒスタミンのテルフェナジンの主要なヒト室内標的である

M Roy¹, R Dumaine, A M Brown

¹Rammelkamp Center for Research, MetroHealth Medical Center, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio 44109-1998, USA.

|August 15, 1996

まとめ

抗ヒスタミンのテルフェナジンは,心臓毒性の主要な標的であるHERGチャネルをブロックします. テルフェナジンによるこのHERGチャネルブロックは,得られた長いQT症候群と心室不律症を説明します.

科学分野:

心血管薬理学について
イオンチャネルの研究
薬物安全性および毒理学

背景:

テルフェナジン (セルダーン) の投与は,長QT症候群と心室不律症の獲得につながる可能性があります.
Kv1.5チャネル (超高速外向きのK+電流,IKur) は心房にあり,HERGチャネル (遅延整流器K+電流,IKr) は心室にあり,遺伝的な長QT症候群に関連しています.

研究の目的:

ヘテロロジ的に発現するKv1.5とHERGチャネルの,テルフェナジンブロックに対する感受性を比較する.
テルフェナジン誘発性心臓毒性の背後にあるメカニズムを調査する.

主な方法:

クセノプスの卵細胞におけるKv1.5とHERGチャネルの異質発現.
表現されたイオン電流におけるテルフェナジンブロックの電気生理学的評価.
チャンネルブロックの明らかな解離定数 (Kd) の決定.

主要な成果:

HERGチャネルは,KV1.5チャネルよりも,テルフェナジンブロックに対して10倍敏感でした.
明らかにKd値は,HERGで350nmol/L,Kv1.5.5で2.7μmol/Lであった.
HERGブロックのKdは,血テルフェナジン濃度が100nmol/Lに達する可能性があるため,臨床的に重要である.

結論:

主な代謝産物であるテルフェナジンカルボキシラートは,HERGまたはKv1.5を阻害しないため,心臓毒性の原因として親テルフェナジンの蓄積を支える.
テルフェナジンのHERGチャネルの阻害は,得られた長いQT症候群を説明すると提案されています.
HERGチャネルは,関連する抗ヒスタミン薬の心臓毒性効果の主要な標的である可能性が高い.

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