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APC-/-大腸がんにおけるβ-カタニン-Tcf複合体による構成的転写活性化

V Korinek¹, N Barker, P J Morin

¹Department of Immunology, University Hospital, Post Office Box 85500, 3508 GA Utrecht, Netherlands.

Science (New York, N.Y.)

|March 21, 1997

まとめ

アデノマ性ポリポーシス・コーライ (APC) 腫瘍抑制タンパク質の喪失は,安定したβ-カタニン-hTcf-4複合体につながり,結腸がんにおけるTCF標的遺伝子の構成的転写を引き起こします. これは,早期の結腸内皮質変異における重要な出来事である可能性があります.

科学分野:

分子生物学は分子生物学である.
がん研究がん研究
セルラー・シグナリング

背景:

アデノマ型ポリポシス・コーライ (APC) タンパク質は,β-カタニンと相互作用する.
ベータ-カテニンはTcfおよびLef転写因子と相互作用する.
APCは,結腸癌において重要な腫瘍抑制剤である.

研究の目的:

結腸内皮質のTCFファミリーのメンバーであるhTcf-4遺伝子をクローンし,特徴づけること.
転写調節におけるAPC-β-カテニン複合体の役割を調査する.
大腸がん細胞におけるTCFレポーター遺伝子活性化のメカニズムを理解する.

主な方法:

hTcf-4遺伝子のクローニングと特徴づけ.
Tcf媒介の転写活性を評価する.
APC-/-結腸がん細胞におけるタンパク質複合体の形成を分析する.
ベータ-カタニン-hTcf-4複合体の安定性と活動に対するAPC再導入の効果を評価する.

主要な成果:

hTcf-4は,β-cateninと関連してのみ,トランスクリプションをトランザクティベーションします.
安定した,構成的に活性なβ-カテニン-hTcf-4複合体は,APC-/-結腸がん細胞で発見されました.
APCを再導入すると,β-カテニン-hTcf-4複合体が破壊され,転写トランザクティベーションが廃止されました.
APC機能の喪失は,TCF標的遺伝子の構成的転写につながる.

結論:

APCの喪失によるTcf標的遺伝子の構成的転写は,早期の結腸上皮変異において重要な出来事である.
APC-β-カタニン-hTcf-4の相互作用は,大腸におけるTCF媒介による転写の調節に中心的な役割を果たしています.

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