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変異性線維細胞成長因子受容体によるStat1の活性化により,タナトフォア性不形成症II型矮小症のタナトフォア性不形成症で発生する

W C Su¹, M Kitagawa, N Xue

¹Department of Pathology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut 06520-8023, USA.

|March 20, 1997

まとめ

タナトフォリック・ディスプラジアII型 (TDII) FGFR3変異は,Stat1.1を構成的に活性化することによって,矮身症を引き起こす. これは,細胞サイクル停止と骨発達の成長遅延につながり,Stat1を重要な媒介者として特定します.

科学分野:

遺伝学遺伝学とは
分子生物学は分子生物学である.
発達生物学発達生物学について

背景:

アコンドロプラジアおよび関連するコンドロディスプラジアは,矮小症の一般的な遺伝的形態です.
線維細胞成長因子受容体3 (FGFR3) の変異がこれらの状態を引き起こすが,その基礎となる分子メカニズムは不明である.

研究の目的:

変異FGFR3が,タナトフォリック発育不全II型 (TDII) の成長異常を引き起こす分子メカニズムを調査する.
骨の発達におけるFGFR3関連の成長遅延の潜在的なメディエーターを特定する.

主な方法:

変異TDII FGFR3.3のチロシンキナーゼ活性について調べました.
変異FGFR3.3による転写因子Stat1 (信号トランスデューサーおよび転写アクティベーター) の活性化を調べた.
TDII FGFR3発現がStat1核転位,p21 ((WAF1/CIP1) 発現,および細胞成長に及ぼす影響を評価した.
Stat1の活性化とp21 ((WAF1/CIP1) 発現をTDIIと正常胎児の軟骨細胞で分析した.

主要な成果:

変異したTDII FGFR3は構成的なチロシンキナーゼ活性を示す.
TDII FGFR3はStat1.1を特に活性化する.
TDII FGFR3の発現は,Stat1の核転位,p21 ((WAF1/CIP1) の発現,および細胞成長の停止を誘導する.
Stat1の活性化とp21 ((WAF1/CIP1) 発現の増加は,TDII胎児軟骨細胞に存在するが,正常胎児軟骨細胞には存在しない.

結論:

変異型TDII FGFR3は,Stat1を媒介者として利用し,骨の発達における成長遅延を引き起こす.
TDII変異FGFR3受容体による異常なSTAT活性化およびその後のp21 ((WAF1/CIP1) 発現が,このFGFR3関連骨疾患の原因である可能性が高い.

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