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DNA-PKとc-Ablの間の機能的相互作用は,DNA損傷に対する反応である

S Kharbanda¹, P Pandey, S Jin

¹Division of Cancer Pharmacology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA.

|April 17, 1997

まとめ

この研究は,DNA損傷信号が細胞内でどのように伝達されるかを明らかにしています. DNA依存タンパク質キナーゼ (DNA-PK) は,DNA損傷後にc-Ablタンパク質チロシンキナーゼを活性化し,重要なシグナル伝達経路を形成します.

科学分野:

分子生物学は分子生物学である.
セルラー・シグナリング
DNA修復メカニズムについて

背景:

DNA損傷を細胞信号に変換する正確なメカニズムは不明である.
c-AblやDNA依存タンパク質キナーゼ (DNA-PK) のようなタンパク質チロシンキナーゼは,DNAを損傷する物質によって活性化されます.
キナーゼとKuサブユニットを含むDNA-PKは,活性化のためにDNAの損傷を必要とします.

研究の目的:

DNA損傷に対する反応としてc-AblとDNA-PKの機能的相互作用を解明する.
DNA損傷シグナル伝達がこれらのタンパク質キナーゼによってどのように媒介されるかを調査する.
細胞の行動制御におけるこれらの相互作用の役割を理解する.

主な方法:

c-AblとDNA-PK/Ku複合体の構成的および放射線刺激相互作用の実証.
DNA-PKによるc-Ablのリン酸化と活性化を評価するためのインビトロキナーゼアッセイ.
放射線をイオン化した後のDNA-PK欠乏細胞におけるc-Abl活性化の分析.
c-AblによるDNA-PKのインビトロリン酸化と,DNA結合に及ぼす影響の評価.

主要な成果:

c-AblはDNA-PKと構成的に相互作用し,結合は電離放射線によって強化される.
DNA-PKはin vitroでc-Ablをリン酸化して活性化しますが,DNA-PK欠乏細胞ではこの活性化が損なわれています.
c-AblはDNA-PK (Kuではない) をインビトロでリン酸化し,DNA-PKのDNA結合能力を阻害する.
イオン化する放射線は,細胞内のDNA-PKのc-Abl依存のリン酸化を誘導する.

結論:

c-AblとDNA-PKの間の機能的相互作用は,DNA損傷に対する細胞の反応にとって重要である.
DNA-PK媒介によるc-Ablの活性化とc-Abl媒介によるDNA-PKの調節は,信号ネットワークを形成する.
これらの相互作用は,DNA損傷後の細胞の行動を制御する役割を果たす可能性が高い.

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