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糖尿病や肥満のマウスを,レチノイドX受容体アゴニストによってインスリンに敏感にする

R Mukherjee¹, P J Davies, D L Crombie

¹Department of Cardiovascular Research, Ligand Pharmaceuticals, San Diego, California 92121, USA.

|March 27, 1997

まとめ

RXR選択性アゴニスト,またはレクシノイドは,特定の受容体二重体を活性化し,インスリン感受性を改善し,高血糖症を軽減することにより,2型糖尿病の治療に希望を示しています.

科学分野:

分子内分泌学分子内分泌学
核受容体シグナリング
メタボリック疾患の研究

背景:

レチノ酸受容体 (RAR),甲状腺ホルモン受容体 (TR),ペロキシソーム増殖器活性化受容体 (PPAR),および肝臓X受容体 (LXR) のような核受容体は,レチノイドX受容体 (RXR) のヘテロダイマー経由で転写を調節する.
RXRは,様々な核受容体を持つ重要なヘテロダイマーを形成し,多様な細胞プロセスに影響を与えます.

研究の目的:

RXR選択性アゴニスト (レキシノイド) が,RAR,TR,PPAR,LXRを標的にするリガンドの活動を模倣できるかどうかを調査する.
代謝障害,特に非インスリン依存型糖尿病 (NIDDM) の治療におけるレキシノイドの治療的可能性を決定する.

主な方法:

特定のRXRヘテロダイマーを活性化するためにRXR選択リガンド (レキシノイド) を利用した.
RXR:PPARgammaとRXR:LXRジマー,RXR:RARとRXR:TRジマーでテストされたレキシノイド活性.
NIDDMと肥満のマウスモデルにおけるインスリンとグルコースシグナル伝達に対するRXRアゴニストの効果を評価した.

主要な成果:

レキシノイドは選択的に活性化されたRXR:PPARgammaおよびRXR:LXRヘテロジメですが,RXR:RARまたはRXR:TRジメではありません.
マウスモデルでは,RXRアゴニストはインスリン感受性効果を示し,高血糖症,高三糖血症,高インスリン血症を軽減しました.
PPARgammaアゴニストとの併用療法により,RXRアゴニストの抗糖尿病活性が強化された.

結論:

RXR:PPARgammaヘテロダイマーは,単一機能の複合体であり,インスリン抵抗性の治療のための有効な分子標的として作用します.
レキシノイドを用いたRXR:PPARガマジメの活性化は,NIDDMの管理のための新たな治療戦略を提供している.

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