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エストロゲン受容体におけるアゴニズムとアンタゴニズムの分子基礎

A M Brzozowski¹, A C Pike, Z Dauter

¹Protein Structure Group, Chemistry Department, University of York, UK.

|October 24, 1997

まとめ

エストロゲン受容体 (ER) 機能に関する構造的洞察は,アゴニストとアンタゴニストがどのように結合するかを明らかにします. 異なる結合様式と誘導された形状は,エストロゲン受容体対抗性のメカニズムを説明する.

科学分野:

分子生物学は分子生物学である.
エンドクリノロジーエンドクリノロジー
構造生物学構造生物学とは

背景:

エストロゲンは重要なステロイドホルモンで,組織の成長,発達,ホメオスタシスを調節する.
エストロゲン受容体 (ER) は,エストロゲンの生理学的効果を媒介する核転写因子です.
ERの活性化には,ホルモンがそのリガンド結合ドメイン (LBD) に結合し,遺伝子転写に影響を与えます.

研究の目的:

エストロゲン受容体 (ER) の活性化と対抗性の分子メカニズムを解明する.
ERの薬理性およびリガンド結合特性のための構造的基礎を提供するために.
異なるリガンドがERの異なる構成変化を誘導する方法を理解する.

主な方法:

ERのリガンド結合領域 (LBD) の結晶構造の決定.
固有のエストロゲン17β-エストラジオール (アゴニスト) との複合体の形成.
選択的抗体であるラロキシフェンによる複合体の形成.

主要な成果:

17β-エストラジオールとラロキシフェンで複合したER LBDの結晶構造が報告されています.
ER LBD コア内のアゴニストとアンタゴニストの両方の共通の結合部位を特定しました.
ERのトランザクティベーション領域で,リガンド誘発による明確な形状が観察されました.

結論:

明確な結合モードと誘発されたコンフォームは,ERの対抗性に対する分子説明を提供します.
構造データにより,ERの薬理性および広範なリガンド結合能力が明確になります.
ERの構造的ダイナミクスを理解することは,ターゲットを絞った治療法の開発の鍵です.

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