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強力な選択性亜鉛媒介セリンプロテアゼ阻害剤の設計

B A Katz¹, J M Clark, J S Finer-Moore

¹Arris Pharmaceutical Corporation, South San Francisco, California 94080, USA. bak@arris.com

|February 19, 1998

まとめ

研究者らは,bis(5-アミジノ-2-ベンジミダゾリル) メタン (BABIM) と亜鉛イオンと呼ばれる小さな分子を使用して,セリンタンパク質酶を抑制する新しい方法を発見しました. この方法は,これらの酵素が関与する疾患に対する薬物開発を促進します.

科学分野:

バイオケミストリーバイオケミストリー
薬用化学薬用化学について
構造生物学構造生物学とは

背景:

セリンプロテアゼは,疾患の病原性において極めて重要であり,重要な治療標的を代表する.
高親和性小分子阻害剤は,選択的プロテアゼ標的薬の開発のための貴重な支架です.

研究の目的:

セリンプロテアゼに対するビス・・・5-アミディノ-2-ベンジミダゾリル) メタン (BABIM) による抑制の構造的基礎を調査する.
阻害剤の親和性と選択性の強化における金属イオンの役割を調査する.

主な方法:

結晶学的方法を使用して,BABIMの結合モードを決定しました.
阻害剤の有効性を理解するために,構造-活性関係が探査されました.
抑制に対するZn2+の効果を定量化しました.

主要な成果:

BABIMと活性部位残留物 (His57, Ser195) の間のZn2+の四面体協調を含む新しい高親和結合モードが特定されました.
Zn2+の亜生理学的レベルは1000倍以上の抑制を増加させた.
BABIMは,トライプシンを,関連する同類薬と比較して,より優れた抑制性を示した.

結論:

独特のZn2+協調幾何学により,強力で選択的なZn2+依存型セリンプロテアゼ阻害剤の開発が可能です.
この戦略では,生理学的に一般的な金属イオンを治療用途に使用します.
この発見は,治療的に重要なセリンタンパク質酵素を標的とした薬剤を設計するための新しいパラダイムを提供します.

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