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急性プロミエロサイト性白血病におけるヒストン脱セチラーゼ複合体の役割

R J Lin¹, L Nagy, S Inoue

¹Howard Hughes Medical Institute, The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California 92037, USA.

|March 5, 1998

まとめ

変異したレチノ酸受容体 (RARs) は,染色体を変化させることで白血病を駆動する. ヒストン脱セチラーゼ阻害剤は,耐性急性プロミエロサイト性白血病 (APL) 患者におけるレチノイド治療の有効性を回復させます.

科学分野:

分子生物学は分子生物学である.
腫瘍学腫瘍学
エピジェネティクスエピジェネティクス

背景:

非リンガンドレチノ酸受容体 (RARs) は,ヒストン脱酸化酵素 (HDAC) 複合体徴募を介して遺伝子転写を抑制する.
変異したRARalphaは,PML-RARalphaまたはPLZF-RARalphaの転位によって形成され,急性プロミエロサイト性白血病 (APL) を引き起こします.
PML-RARalpha APLはレチノ酸 (RA) に反応し,PLZF-RARalpha APLは反応が悪いことを示している.

研究の目的:

ヒメリックRARがHDAC複合体とどのように結合するかを調査する.
この関連がAPL発症とレチノイド反応における役割を決定する.
APLにおけるHDAC阻害剤の治療の可能性を調査する.

主な方法:

HDAC複合体とのキメリック受容体関連性の分析.
APL細胞系におけるレチノイド感受性の評価.
APL細胞系をヒストン脱酸化酵素酵素阻害剤とレチノイドで治療する.

主要な成果:

PML-RARalphaとPLZF-RARalphaのHDAC複合体との関連は,APLの発達とレチノイド反応に影響する.
ヒストン脱セチラーゼ阻害剤は,RAに敏感なAPL細胞系におけるレチノイド誘発の分化を著しく強化する.
ヒストン脱セチラーゼ阻害剤は,RA耐性APL細胞系におけるレチノイド反応を回復する.

結論:

腫瘍性RARは,異常なクロマチンアセチル化によって白血病発生に寄与する.
核受容体のコファクターをHDAC阻害剤に標的にすることは,APLの潜在的な治療戦略を提供します.
このアプローチは,レチノイド耐性APL患者の治療結果を改善する可能性がある.

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