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発育中の中枢神経系における電離放射線による細胞死におけるATMの必要性

K H Herzog¹, M J Chong, M Kapsetaki

¹Department of Developmental Neurobiology, St. Jude Children's Research Hospital, 332 North Lauderdale, Memphis, TN 38101, USA.

Science (New York, N.Y.)

|June 6, 1998

まとめ

アタクシア・テランジエクタシア (AT) は,ATM遺伝子変異による神経変性を含みます. 研究によると,ATMは発達中の神経系におけるアポトーシスを調節し,DNA損傷によるニューロン生存を防ぎます.

科学分野:

神経科学は神経科学である.
遺伝学遺伝学とは
細胞生物学細胞生物学

背景:

アタクシア・テランジエクタシア (AT) は,ATM遺伝子の変異によって引き起こされる重度の神経変性疾患です.
神経系におけるATM遺伝子の正確な機能と,ATに関連した神経変性の原因となるメカニズムは,依然としてほとんど不明である.
アポプトーシス,またはプログラム細胞死は,神経系の発達と維持に重要な役割を果たします.

研究の目的:

発達中の中枢神経系 (CNS) 内でのアポトーシスの調節におけるATM遺伝子の役割を調査する.
アタキシア・テランジエクタシアで観察された神経変性病の生物学的根拠を解明する.

主な方法:

ATM-/-マウス (機能的なATM遺伝子が欠けている) と野生型のコントロールを用いた.
発達の中枢神経系における細胞死反応を評価するために,電離放射線を投与する.
DNA損傷反応とアポトーシス経路における重要なタンパク質であるp53の発現レベルを分析した.
Atm-/-マウス,野生型マウス,p53ヌルマウスにおける放射線誘発細胞死を比較した.

主要な成果:

ATM-/-マウスは,小脳を含む中枢神経系の発達中の様々な領域で,放射線誘発によるアポトーシスに対する耐性を示した.
野生型のマウスのp53レベルは,放射線投与後の細胞死亡と同時に増加し,これはAtm-/-マウスでは観察されなかった現象である.
p53ゼロマウスは,Atm-/-マウスのように,発達中の神経系における放射線誘発細胞死亡の欠如も示した.
これらの発見は,中枢神経系のATM依存性アポトーシスがp53経路によって媒介されていることを示唆しています.

結論:

ATM遺伝子は,発達中の中枢神経系におけるDNA損傷への反応として,アポトーシスを開始するために重要である.
ATMは,過剰なDNA損傷を持つニューロンを排除し,神経変性障害を防ぐために,発達チェックポイントで機能する可能性が高い.
ATMの機能障害は,Ataxia telangiectasiaで見られるように,このチェックポイントを混乱させ,損傷したニューロンの蓄積と,その後の神経変性につながる可能性があります.

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