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化学ライブラリ,構造,ゲノミクスを活用して,キナーゼ阻害剤の発見を図る

N S Gray¹, L Wodicka, A M Thunnissen

¹Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.

Science (New York, N.Y.)

|July 24, 1998

まとめ

研究者らは,ヒトのサイクリン依存キナーゼ2 (CDK2) と酵母Cdc28p.p.を標的とした新しいピューリンベースの阻害剤を開発した. これらの選択性キナーゼ阻害剤は,細胞経路を分析し,新しい治療法を開発するために有望であることを示しています.

科学分野:

薬用化学薬用化学について
分子生物学は分子生物学である.
バイオケミストリーバイオケミストリー

背景:

選択性タンパク質キナーゼ阻害剤は,細胞信号伝達の理解に不可欠です.
ヒトサイクリン依存キナーゼ2 (CDK2) のアデノシントリホスファート結合部位は,阻害剤開発のターゲットである.
2,6,9-三置換ピューリンの予期せぬ結合モードが観察されました.

研究の目的:

人間のCDK2-サイクリンAキナーゼ複合体とSaccharomyces cerevisiae Cdc28pの選択的阻害剤を開発する.
阻害剤結合親和性と選択性の構造的基礎を解明する.
これらの新しい化合物の細胞効果を特徴づけるため.

主な方法:

繰り返し化学図書館の合成と生物学的スクリーニング.
CDK2阻害剤複合体の3次元結晶構造分析.
酵母における高密度オリゴヌクレオチド探査配列を用いた全ゲノムメッセンジャーRNAレベルモニタリング.

主要な成果:

人間のCDK2-サイクリンAと酵母Cdc28pの強力な阻害剤が特定されました.
構造分析は,阻害剤の結合と選択性の基礎を明らかにした.
細胞効果は哺乳類の細胞と酵母菌で特徴付けられ,ゲノム全体にわたるトランスクリプトミックの変化が含まれています.

結論:

2,6,9-三置換ピューリンは,選択性キナーゼ阻害剤を開発するための効果的な支架です.
これらの阻害剤は,信号伝達と調節経路の解剖のためのツールとして機能することができます.
特定された化合物は,治療開発の可能性を秘めている.

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