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ペロキシソーム増殖器活性化受容体-ガンマ受容体のリガンド結合および共同活性化装置
R T Nolte1, G B Wisely, S Westin
1Department of Structural Chemistry, Glaxo Wellcome Research and Development, Research Triangle Park, North Carolina 27709, USA.
Nature
|September 23, 1998
まとめ
PPAR-gammaの結晶構造は,大きなリガンド結合ポケットを明らかにしています. これは,ロシグリタゾンとSRC-1との複合体とともに,核受容体-共活性化器組成の一般的なメカニズムを示唆しています.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- 構造生物学 構造生物学とは
- エンドクリノロジー エンドクリノロジー
背景:
- ペロキシソーム増殖器活性化受容体-ガンマ (PPAR-ガンマ) は,脂肪細胞の分化とグルコースの恒常化に不可欠な転写因子です.
- PPAR-ガンマ機能は,ステロイド受容体共同活性化因子-1 (SRC-1) などの共同活性化剤との相互作用に依存しています.
研究 の 目的:
- 人間のPPAR-ガンマリンガンド結合ドメイン (LBD) のX線結晶構造を決定する.
- PPAR-ガンマとそのリガンドロシグリタゾン,および共同活性化剤SRC-1との相互作用の構造的基礎を解明する.
主な方法:
- 高解像度構造を入手するために,X線結晶学を用いた.
- この研究では,アポ-PPAR-ガンマLBDと,ロシグリタゾンおよびSRC-1を含む三元複合体の構造を決定した.
主要な成果:
- アポ-PPAR-ガンマ LBD 構造は,大規模で汎用的な結合ポケットを明らかにし,多様なリガンド結合を説明しました.
- 三元複合構造は,SRC-1のLXXLLモチーフと相互作用する保存された残留物によって形成された"充電クランプ"を特定しました.
- SRC-1の2つの連続したLXXLLモチーフは,PPAR-ガンマホモジマーと同一の接触をすることが観察されました.
結論:
- この発見は,核受容体が共同活性化剤と結合する一般的なメカニズムを示唆している.
- PPAR-ガンマ-リガンド-共活性化剤の相互作用に関する構造的洞察は,代謝過程における遺伝子調節を理解するための意味を持つ.