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Rb/p16INK4aの不活性化とテロメラーゼの活性化の両方が,ヒト上皮細胞の不死化に必要である

T Kiyono¹, S A Foster, J I Koop

¹Cancer Biology Program, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109-1024, USA.

|November 17, 1998

まとめ

テロメラーゼだけでは,上皮細胞を不死化するわけではありません. テロメラーゼ活性とRb/p16経路の不活性化を組み合わせることで,ヒトのケラチノサイトと乳頭上皮細胞を効率的に不死化させ,細胞長寿の重要なメカニズムを明らかにします.

科学分野:

細胞生物学細胞生物学
分子腫瘍学分子腫瘍学
ゲロントロジーはゲロントロジーの学科です.

背景:

正常なヒト細胞は,限られた分裂を経て,複製性老化期に入ります.
衰老には,サイクリン依存キナーゼ阻害剤とテロメア短縮が含まれています.
HPV E6/E7のようなウイルスの腫瘍遺伝子は,p53とRb経路を標的とし,老化を逆転させます.

研究の目的:

人間の上皮細胞を不死化させるためのテロメラーゼ活性が十分かどうかを調査する.
細胞不死化に必要なテロメア維持を超えて,重要な経路を特定する.

主な方法:

人間の線維芽細胞,ケラチノ細胞,乳腺上皮細胞におけるヒトテロメラーゼ逆転写酵素 (hTERT) の発現.
ヒトパピローマウイルス (HPV) のE6およびE7オンコタンパク質の導入.
Rb/p16経路の不活性化とその細胞増殖と衰老への影響の分析.

主要な成果:

hTERT発現だけで,線維芽細胞の寿命を延ばしたが,ケラチノサイトや乳頭上皮細胞を不死化させなかった.
hTERTの添加も,E6誘発テロメラーゼの活性も,不滅化をもたらさなかった.
E7によるRb/p16経路の不活性化とテロメラーゼ活性が併せて,エピテリア細胞を効率的に不死化する.
永続化のためにp53またはG1チェックポイントの除去は必要ではありませんでした.

結論:

テロメラーゼの活動は,上皮細胞の不死化には必要ですが,不十分です.
Rb/p16経路の不活性化は,上皮細胞の細胞不死性を達成するためにテロメラーゼとの重要な協力イベントです.
この研究は,複製性老化を克服し,持続的な細胞増殖を達成するための主要な分子要件を明らかにしています.

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