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フォスホイノシチド3キナーゼp85ααの欠如でB細胞の発達と増殖が妨げられる

D A Fruman¹, S B Snapper, C M Yballe

¹Division of Signal Transduction, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA. dfruman@bidmc.harvard.edu

Science (New York, N.Y.)

|January 15, 1999

まとめ

PI3K p85alpha遺伝子の破壊は,マウスのB細胞の発達と機能に深刻な影響を及ぼし,B細胞の数が減少し,応答が低下します. T細胞の発達は影響を受けず,PI3KKを強調しています.

科学分野:

免疫学免疫学とは
分子生物学は分子生物学である.
セルラー・シグナリング

背景:

フォスフォノシチド3キナーゼ (PI3K) の活性化は,線維細胞の成長と生存を含む様々な細胞プロセスに不可欠です.
PI3KはTリンパ球とBリンパ球の刺激によって活性化されるが,リンパ球の機能におけるその特定の役割はほとんど未定義のままである.
PI3Kの調節サブユニットであるp85alphaとそのスプライス変種 (p55alpha,p50alpha) は,PI3Kシグナル伝達経路の重要な構成要素である.

研究の目的:

リンパ球の発達と機能におけるPI3Kアダプターサブユニットp85alphaとそのスプライス変異体の役割を調査する.
B細胞とT細胞の反応に対するPI3Kシグナル伝達の特異的な貢献を解明する.

主な方法:

p85alpha,p55alpha,およびp50alpha (p85alpha-p55alpha-p50alpha-/-) の遺伝子が欠けているマウスの生成.
RAG2欠乏性ブラストシスト補充システムを活用して,キメリックマウスにおけるリンパ球の発達を研究した.
評価されたB細胞数,血清の免疫グロブリンレベル,B細胞増殖 (IgM,CD40,LPS刺激による),B細胞生存率 (IL-4),T細胞発育/増殖.

主要な成果:

ほとんどのp85alpha-p55alpha-p50alpha-/-マウスは,早期死亡率を示した.
キメリックマウスは,周辺の成熟B細胞数が著しく減少し,血清の免疫グロブリン濃度が低下しました.
発達したB細胞は,様々な刺激に対する増殖反応が低下し,IL-4インキュベーション後の生存率が低下し,T細胞の発達と増殖は正常であった.

結論:

PI3K p85alphaサブユニットとそのスプライス変種は,正常なB細胞の発達,増殖,生存に不可欠です.
機能的なPI3K p85alphaシグナル伝達の欠如は,T細胞の発達に影響を与えることなく,B細胞の機能を特異的に損なう.
観察されたフェノタイプは,チロシンキナーゼBtkが欠けているマウスに見られる欠陥に非常に似ており,潜在的な経路のクロストラクを示唆しています.

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