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检查点激酶Chk2对p53的DNA损伤诱导的激活.

A Hirao1, Y Y Kong, S Matsuoka

  • 1The Amgen Institute, Ontario Cancer Institute, and Departments of Medical Biophysics and Immunology, University of Toronto, 620 University Avenue, Suite 706, Toronto, Ontario, M5G 2C1, Canada.

Science (New York, N.Y.)
|March 10, 2000
PubMed
概括

检查点激酶2 (Chk2) 缺乏会损害DNA损伤反应,影响细胞循环停止和p53稳定. 这项研究揭示了Chk2 .

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科学领域:

  • 分子生物学分子生物学
  • 细胞生物学 细胞生物学
  • 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

  • 检查点酶2 (Chk2) 是一种关键蛋白酶,由DNA损伤激活.
  • Chk2 在调节细胞循环停止方面发挥作用.
  • 在DNA损伤反应中Chk2的精确机制需要进一步阐明.

研究的目的:

  • 为了研究Chk2在DNA损伤引起的细胞周期停止和细胞亡中的作用.
  • 阐明Chk2影响p53稳定性和功能的机制.
  • 为了确定Chk2是否直接化p53.

主要方法:

  • 基因向产生缺少Chk2的小鼠胚胎干细胞和胸细胞.
  • 玛辐射可以诱导DNA损伤.
  • 对细胞周期进展,细胞亡,p53稳定和p53依赖基因表达的分析.
  • 重新引入Chk2基因以评估功能恢复.
  • 在体外酸化试验.

主要成果:

  • 在玛辐射后,缺少Chk2的细胞无法维持G2细胞周期停止.
  • Chk2-/- 胸细胞表现出对DNA损伤诱导的亡的抵抗力.
  • 在Chk2-/-细胞中,p53稳定和诱导p53依赖转录 (例如,p21) 是有缺陷的.
  • Chk2的重新引入恢复了p53依赖转录.
  • Chk2 在氨酸20上直接化p53,抑制Mdm2结合.

结论:

  • Chk2对于维持细胞循环停止和促进DNA损伤反应的细胞亡是必不可少的.
  • 缺少Chk2的细胞表现出受损的p53激活和下游的转录反应.
  • 在p53的Chk2介导酸化在血清20是稳定p53的关键机制,通过防止Mdm2介导的泛化和降解来稳定p53.
  • 这些发现提供了Chk2,p53稳定性和细胞对DNA损伤的反应之间的机制联系.