希斯脱乙酶抑制剂可以阻止多重谷氨酸依赖于多索菲拉菌的神经退行
J S Steffan1, L Bodai, J Pallos
1Department of Psychiatry and Human Behavior, Gillespie 2121, University of California, Irvine, California 92697, USA.
扩展的多重胺蛋白质会导致神经退行性疾病. 抑制胰岛素脱乙酶 (HDAC) 可以逆转神经元损伤并降低疾病模型中的致死率,提供一种潜在的治疗方法.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 像亨廷丁 (Htt) 这样的蛋白质中扩展的多重质胺重复是亨廷顿病和其他神经退行性疾病的核心.
- 转录失调和转录协激活剂的功能障碍是这些疾病的关键病理机制.
研究的目的:
- 为了研究含有多重谷氨胺的HTT外因子1蛋白 (Httex1p) 和转录辅助激活剂之间的相互作用.
- 确定Httex1p对胰岛素乙化的作用以及胰岛素脱乙酶 (HDAC) 抑制剂在多重质氨酸疾病中的治疗潜力.
主要方法:
- 试验室结合试验评估Httex1p与CREB结合蛋白 (CBP) 和p300/CBP相关因子 (P/CAF) 的相互作用.
- 酶活性测定测量通过Httex1p.p.抑制乙转移酶活性.
- 细胞培养实验评估Httex1p对基因素乙化水平的影响以及HDAC抑制剂的影响.
- 在体内研究中,使用Drosophila模型来评估HDAC抑制剂在缓解神经退行和致死性的有效性.
主要成果:
- Httex1p直接与CBP和P/CAF的乙转移酶域结合.
- 在无细胞系统中,Httex1p抑制了p300,P/CAF和CBP的乙转移酶活性.
- 在培养细胞中Httex1p的表达导致乙化组织素H3和H4的水平降低,而HDAC抑制剂可逆.
- 在体内,HDAC抑制剂有效地阻止了渐进的神经元退化,并降低了多重氨酸胺疾病的Drosophila模型中的致死率.
结论:
- 含有多重氨酸的HTT域直接干扰关键的转录协同激活剂的功能.
- 基因组脱乙酶 (HDAC) 抑制是一种有前途的治疗策略,可以减缓或预防亨廷顿氏病和其他多重氨酸重复性疾病中的神经退行,即使在症状出现后.
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