通过PPARalpha进行对抗剂介导的核共抑制剂的招募的结构基础
H Eric Xu1, Thomas B Stanley, Valerie G Montana
1Nuclear Receptor Discovery Research, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709, USA. ex11957@gsk.com
核受体通过共抑制剂抑制基因转录. 这项研究揭示了核受体-共抑制体综合体的晶体结构,阐明了基因抑制的保存机制.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 结构生物学 结构生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 核受体对基因转录的抑制涉及联合抑制蛋白质 (例如,SMRT,N-CoR),这些蛋白质会招募基因组脱乙酶.
- 功能障碍的核受体-共抑制剂相互作用与急性促细胞白血病和甲状腺激素抵抗综合征等疾病有关.
- 同抑制剂与核受体的结合发生在未结合状态下,可以通过对抗剂来增强.
研究的目的:
- 确定三元复合体的晶体结构,其中包括氧酶增殖器激活的受体-α连接体结合域,抗体GW6471和SMRT联合抑制器动机.
- 阐明联合抑制剂结合的结构基础及其在抑制核受体活性中的作用.
主要方法:
- 进行X射线晶体学以确定三元复杂结构.
- 生物化学分析.生物化学分析.
- 基于结构的突变发生.
主要成果:
- 晶体结构显示了PPAR-alpha LBD,GW6471的三元复合体,以及一个SMRT联合抑制器动机.
- 联合抑制器图案形成了一个三转的α螺旋,阻碍核受体的碳氧终端激活螺旋 (AF-2) 采用活性构造.
- 反对者GW6471通过阻止AF-2螺旋回位,进一步稳定了这种压制性构造.
结论:
- 与对手结合的核受体-共抑制体复合体采用一种形状,可以积极抑制转录.
- 观察到的联合抑制剂结合模式在不同的核受体中高度保留.
- 这种结构性洞察力为理解和潜在地针对核受体介导的基因调节提供了基础.
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