针对维生素D受体的风湿症相关突变体的选择性激动剂的基于结构的设计
Steve L Swann1, Joel Bergh, Mary C Farach-Carson
1Department of Chemistry and Biochemistry, University of Delaware, Newark, Delaware 19716, USA.
新的非类固醇维生素D受体 (VDR) 类似物有效治疗导致人类维生素D耐药性狂犬病 (hVDRR) 的VDR突变. 这些化合物显示出对核VDR的高强度和选择性,提供了一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 内分泌学 在内分泌学.
- 分子生物学分子生物学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 核和类固醇激素受体,包括维生素D受体 (VDR),调节基因转录用于发育和恒常.
- VDR中的突变与人体维生素D耐药性狂犬病 (hVDRR) 有关,这种狂犬病的特征是血清高1,25(OH) ((2) D ((3) 和严重的骨发育不良.
- 与hVDRR相关的VDR突变通常会损害连接体结合和交换活化,特别是Arg274 --> Leu突变减少了1000倍以上的激素反应.
研究的目的:
- 设计和合成针对Arg274 --> Leu hVDRR相关突变的新型非类固醇VDR类似物.
- 评估这些类似物在补充缺陷VDR功能的有效性和强度.
- 评估核VDR的设计类型对膜相关VDR通路的选择性.
主要方法:
- 使用计算机辅助分子设计,创建基于VDR激动剂LG190155.5的非类固醇类别的集中库.
- 类似的设计是为了专门补充Arg274 --> Leu突变引起的结构和功能缺陷.
- 设计类似物和对照化合物的活性在hVDRR相关突变VDR.的背景下进行了评估.
主要成果:
- 一半设计的非类固醇类似物在Arg274 --> Leu hVDRR突变体中表现出实质性的活性.
- 结构相似的对照化合物没有显著的活性,突出了设计的类似物的特异性.
- 七种最强效的类似物在突变受体中比1,25 ((OH) ((2) D ((3) 有效16到526倍,EC ((50) 值在3.3-121 nM之间.
- 这些类似物选择性地激活了核VDR,而没有刺激细胞的流入,表明没有激活与膜相关的VDR.
结论:
- 新型非类固醇VDR类似物可以有效地准和激活与hVDRR相关的VDR突变.
- 设计的类似物在特定突变的背景下,与天然激素1,25(OH)(2)D(3) 相比,其强度和选择性显著更高.
- 这些发现为hVDRR提供了一个有前途的治疗途径,通过开发选择性VDR调节器来绕过缺陷的带结合功能.
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