诱导复极异常的药物会在斑马鱼中引起心梗塞

科学领域:

• 心血管药理学心血管药理学
• 斑马鱼模型 斑马鱼模型
• 药物安全评估 药物安全评估

背景情况:

• 药物诱导的QT延长和torsades de pointes是重大的临床挑战.
• 现有的临床前试验 (体外和体内) 在生物复杂性,成本和吞吐量方面存在局限性.
• 需要新的方法来可靠地预测药物诱导的复极化异常.

研究的目的:

• 评估斑马鱼 (Danio rerio) 作为用于识别导致QT延长的药物的高通量模型的实用性.
• 评估药物对斑马鱼心率的影响与人类已知的QT延长负债之间的相关性.
• 用已知的药物相互作用和遗传操纵验证斑马鱼试验.

主要方法:

• 选100个小分子对斑马鱼心率的影响.
• 在斑马鱼试验中测试23种已知的QT延长药物.
• 使用微注射来评估吸收的虚假阴性结果的调查.
• 执行斑马鱼KCNH2正义的反意义"敲击".
• 复制已知的药物相互作用 (氨酸/cisapride,氨酸/terfenadine).

主要成果:

• 已知会导致人类的QT延长的药物在斑马鱼中持续诱导胸和AV阻塞.
• 在23种 (96%) 化合物中,22种导致复极化异常的化合物在试验中呈阳性.
• 吸收不良在五分之四的案例中导致了假阴性结果.
• 斑马鱼KCNH2倒置证明了剂量依赖的胸,证实了重极化电流的作用.
• 经典的药物相互作用在斑马鱼模型中成功复制.

结论:

• 斑马鱼试验是一种有希望的,简单的,高通量方法,用于临床前检测药物诱导的复极异常.
• 这种模型在当前的体外和体内测试中具有优势,因为它的吞吐量和生物相关性.
• 斑马鱼的遗传处理性允许未来探索影响药物反应的遗传因素.