通过碎片组装发现一种强大的小分子IL-2抑制剂
Andrew C Braisted1, Johan D Oslob, Warren L Delano
1Sunesis Pharmaceuticals, 341 Oyster Point Boulevard, South San Francisco, California 94080, USA. braisted@sunesis.com
Journal of the American Chemical Society
|March 27, 2003
概括
研究人员发现了一种强大的小分子对抗剂,用于使用结合的介质素-2 (IL-2) /IL-2受体α (IL2Rα) 相互作用. 这种新型化合物具有很高的亲和力,为开发新的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂提供了有前途的战略.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 细胞因子信号传递通路,例如由互白素-2 (IL-2) 介导的信号通路,对于免疫调节至关重要.
- IL-2信号失调与各种自身免疫和炎症性疾病有关.
- 针对像IL-2/IL2Rα相互作用这样的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 是一个治疗挑战.
研究的目的:
- 识别和开发用于IL-2/IL2Rα相互作用的高亲和小分子对抗剂.
- 为了证明一个现场定向的碎片发现方法 (连接) 的实用性,用于化合物生成.
- 为了优化初始的低亲和力击中强大的抑制剂.
主要方法:
- 采用一种以网站为导向的碎片发现技术,称为tethering.
- 综合结构生物学和计算分析用于化合物设计.
- 合成并选了20个设计化合物的集中库.
主要成果:
- 确定了一种小分子对抗剂,对IL-2/IL2Rα相互作用具有60nM的亲和力,并证明了基于细胞的活性.
- 优化了初始的低微分子命中,导致活性至少增加5倍的化合物.
- 对一种化合物的亲和力提高了50倍,使其成为该类PPI标报告的最高亲和力抑制剂.
结论:
- 连接方法,结合碎片链接和计算设计,对于发现高亲和度抑制剂是有效的.
- 这种方法显示出开发化合物的巨大潜力,以应对具有挑战性的蛋白质-蛋白质标.
- 鉴定出IL-2/IL2Rα抗剂代表了针对这一关键细胞因子-受体相互作用的重大进展.
