IKKbeta/NF-kappaB的激活会在小鼠中导致严重的肌肉衰竭
Dongsheng Cai1, J Daniel Frantz, Nicholas E Tawa
1Research Division, Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, MA 02215, USA.
Cell
|October 14, 2004
概括
激活NF-kappaB (核因子kappa B) 会导致肌肉消耗,而抑制它则会逆转肌肉缩. 这一途径是治疗肌肉损失疾病的关键目标.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 生理学 生理学 生理学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 肌肉消耗或缩是衰老和癌症和糖尿病等疾病的常见特征.
- 驱动病理性肌肉损失的精确分子机制尚未完全理解.
- 核因子卡帕B (NF-kappaB) 信号传递与各种细胞过程有关,包括炎症和蛋白质降解.
研究的目的:
- 研究NF-kappaB信号在肌肉衰竭中的作用.
- 为了确定NF-kappaB的激活或抑制是否可以调节肌肉质量.
- 为了确定肌肉缩的治疗点.
主要方法:
- 肌肉特异性转基因小鼠表达激活的IkappaB激酶β (MIKK) 来激活NF-kappaB.
- 肌肉特异性转基因小鼠表达IkappaBalpha超抑制剂 (MISR) 来抑制NF-kappaB.
- 对蛋白质分解途径的分析,包括依赖于全素的蛋白质解.
- 评估MuRF1 (E3结合酶) 表达的情况.
- 对IKKbeta/NF-kappaB/MuRF1通路的药理和遗传抑制.
- 模拟化和瘤诱导的肌肉损失.
主要成果:
- 通过MIKK激活NF-kappaB诱导显著的肌肉消耗,模仿临床缓冲症.
- 通过MISR抑制NF-kappaB并没有导致明显的肌肉损失.
- 在MIKK小鼠中,肌肉损失归因于通过依赖于ubiquitin的蛋白质分解加速蛋白质分解.
- 在MIKK小鼠中,MuRF1的表达,一种E3酶介导性缩,是上调调的.
- 抑制IKKbeta/NF-kappaB/MuRF1通路可以逆转现有的肌肉缩.
- 在MISR小鼠中,NF-kappaB的抑制大大降低了肌和瘤诱导的肌肉损失,并改善了生存率.
结论:
- NF-kappaB的激活足以引起严重的肌肉衰竭.
- IKKbeta/NF-kappaB/MuRF1通路是肌肉缩的关键调解者.
- 抑制NF-kappaB信号传递是一种有前途的治疗策略,用于肌肉消耗条件.
- NF-kappaB是治疗与衰老和疾病相关的肌肉缩的关键临床标.
