在DNA中的dynemicin A的对接,触发和生物活性:一项计算研究
Tell Tuttle1, Elfi Kraka, Dieter Cremer
1Department of Chemistry and Department of Physics, University of the Pacific, 3601 Pacific Avenue, Stockton, California 95211-0110, USA.
Journal of the American Chemical Society
|June 30, 2005
概括
动力素A (1) 被NADPH激活,降低其破坏DNA的伯格曼循环的能量屏障. 它的生物活性源于小槽插入,而不是基对插入.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- 动力素A (1) 是一种具有强烈抗瘤活性的天然enediyne化合物.
- 它的生物活性与DNA裂变有关,但确切的机制仍在争论中.
研究的目的:
- 研究与DNA结构有关的dynemicin A (1) 的触发机制和生物活性.
- 阐明不同结合方式 (小槽插入与间隙插入) 在dynemicin A活性中的作用.
主要方法:
- 密度函数理论 (DFT) 的计算,包括B3LYP和BD(T) /cc-pVDZ等级.
- ONIOM (我们自己的N层集成分子轨道和分子力学) 方法.
- 模拟Dynemicin A (1) 与B-DNA序列相互作用的模拟 (d ((CTACTACTGG).d ((CCAGTAGTAG)).
主要成果:
- 通过外热反应,NADPH触发了dynemicin A (1),显著降低了伯格曼循环化屏障.
- 被触发的enediyne形成了一个动态稳定的二基,作为para-benzyne反应.
- 小槽插入是活动相关的模式,而插入则阻碍触发和活动.
结论:
- 一个插入间歇模型解释了dynemicin A的 (1) 活动和实验观测.
- 高的间歇能量会抑制生物活动.
- 双链DNA分裂需要一个两步的机制,涉及两个dynemicin A (1) 分子.
