开发一种准动态的药模型,用于抗补剂类型的抗补剂类型
Buddhadeb Mallik1, Dimitrios Morikis
1Department of Chemical and Environmental Engineering, University of California at Riverside, Riverside, CA 92521, USA.
用于补充抑制的compstatin的药理学模型是使用分子动力学来开发的. 二维模型有效地区分了活性与非活性类似物,突出了药物设计中的的灵活性.
科学领域:
- 计算化学和分子建模.
- 药物发现和药物化学
- 结构生物学和科学结构生物学和科学
背景情况:
- 康普斯塔丁是一种补充系统的抑制剂,是先天免疫的重要组成部分.
- 了解康普斯塔丁的结构-活性关系对于开发新疗法至关重要.
- 药模拟是药物设计中的一个关键技术,但它对柔性的应用提出了挑战.
研究的目的:
- 为补充抑制剂素compstatin构建准动态的药模型.
- 评估不同药理模型在活性和非活性康普斯塔丁类似物之间进行区分的能力.
- 研究的灵活性对药模型开发和活性预测的影响.
主要方法:
- 使用5ns分子动力学模拟生成了康普斯塔丁和类似物的动态对应物.
- 构建了三种含有物理化学和结构性质的准动态药模型.
- 分析了药特征 (距离,角度,二面角) 的一维和二维概率分布.
主要成果:
- 一维模型显示了康普斯塔丁类似物广泛的重叠分布.
- 二维距离角度模型部分歧视了类型,但未能将活跃和不活跃的组分开.
- 二维距离二面角模型有效地区分了活性与非活性的康普斯塔丁类似物,对活性最高的类似物有不同的行为.
结论:
- 与刚性有机分子相比,对柔性的药理模拟需要更严格的结构约束.
- 的灵活性必须在基于联体的药设计中明确考虑.
- 多维概率表面对活动歧视的有效性是系统依赖的,受训练集,模拟协议和药理点选择的影响.
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