[Psi[CH2NH]Tpg4]胺酸甘氨酸的总合成和评估:为双D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac结合重新设计胺酸
Brendan M Crowley1, Dale L Boger
1Department of Chemistry and the Skaggs Institute for Chemical Biology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037. USA.
Journal of the American Chemical Society
|March 2, 2006
概括
研究人员合成了一种经过修改的万科米辛,[Psi[CH(2) NH]Tpg(4) ]万科米辛,以对抗细菌耐药性. 这种新的糖类比物显示了对D-Ala-D-Lac的增强结合以及对抗性生物体的强烈抗菌活性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 有机合成 有机合成
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 细菌对万科米的耐药性是一个日益增长的威胁,通常由丁甘氨酸细胞壁前体的变化介导.
- 旺科米辛的D-Ala-D-Ala标可以被耐药细菌修改为D-Ala-D-Lac,降低抗生素的疗效.
- 对于开发对抗耐药菌株有效的新药来说,万科米的结构修改至关重要.
研究的目的:
- 为了合成一种新型的万科米辛亚格利康类似物,[Psi[CH(2) NH]Tpg(4) ]万科米辛亚格利康 (5),具有对D-Ala-D-Lac.Lac.增强的结合亲和力.
- 调查用甲基替换4胺碳基残留物对结合特性和抗菌活性的影响.
- 开发一种可克服细菌耐药机制的糖类相应物,其向的是vancomycin.
主要方法:
- 通过还原性氨基化合成修饰的万科米辛ABCD环系统.
- 修改后的CD环系统的形成,使用二乙烯封闭.
- 通过苏子基合装置安装AB双键,以热调整体体立体化学.
- 在AB环系统中进行宏拉克特化封闭.
- 通过芳香核替代引入DE环系统.
主要成果:
- 成功合成了[Psi[CH(2) NH]Tpg(4)]万科酸甘氨酸 (5).
- 化合物5对D-Ala-D-Lac的亲和力增加了40倍,对D-Ala-D-Ala的亲和力减少了35倍,相比于万科米辛.
- 化合物5显示抗微生物活性 (MIC = 31微克/毫升) 对抗一种对VanA耐药的生物体.
- 这种修改导致了平衡的双重结合特性.
结论:
- 合成的[Psi[CH{2}NH]Tpg{4}vancomycin aglycon (5) 有效地准了耐药细菌细胞壁前体D-Ala-D-Lac.
- 这种修改策略提供了一个强大的糖类类似物,能够克服VanA介导的耐药性.
- 这项研究强调了科米辛的特定结构修饰的潜力,以应对抗生素耐药性的挑战.
