在中发现了β-分泌酶抑制剂的发现
Danzhi Huang1, Urs Lüthi, Peter Kolb
1Department of Biochemistry, University of Zürich, Winterthurerstrasse 190, CH-8057 Zürich, Switzerland.
Journal of the American Chemical Society
|April 20, 2006
概括
研究人员确定了贝塔-分泌酶1 (BACE-1) 的有希望的低分子量抑制剂,这是阿尔茨海默病药物发现的关键目标. 这种计算方法成功地确定了具有潜在治疗应用的新型三衍生物.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 生物化学 生物化学
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 阿尔茨海默病是60岁以上人群中痴呆症的最常见原因.
- β-分泌酶1 (BACE-1) 对于粉样蛋白前体蛋白分裂至关重要,是重要的药物标.
- 开发非基BACE-1抑制剂是一个治疗挑战.
研究的目的:
- 使用in silico选方法识别BACE-1的新型低分子量抑制剂.
- 评估已识别的BACE-1抑制剂的疗效和细胞透性.
- 为了证明计算方法在阿尔茨海默病药物发现中的实用性.
主要方法:
- 利用基于片段的对接,基于遗传算法的连接体构造性搜索和自由能量结合计算.
- 选了超过30万个小分子,使用线性相互作用能量模型优先考虑了15000个.
- 进行了体外酶分析和基于细胞的分析,以评估抑制剂活性和细胞透性.
主要成果:
- 在BACE-1酶定量中确定了10个IC值小于100微米的化合物.
- 所有10种活性化合物都有一个共同的三酸基架.
- 其中四种酸衍生物表现出细胞透性,EC(50) 值低于20微米.
结论:
- 氨酸衍生物是BACE-1抑制的有希望的主要候选物.
- 在的高通量选方法在发现新型BACE-1抑制剂方面被证明是有效的.
- 这项研究有助于开发用于阿尔茨海默病治疗的非类抑制剂.
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