寻找依赖于环林的激酶抑制剂,使用一种新的消除应对的变异
Roger J Griffin1, Andrew Henderson, Nicola J Curtin
1Northern Institute for Cancer Research, School of Natural Sciences-Chemistry, Bedson Building, University of Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK.
Journal of the American Chemical Society
|May 4, 2006
概括
研究人员开发了新的β-氨基乙硫作为强大的循环素依赖性激酶CDK2抑制剂. 最有效的化合物,IC50为45nM,对药物化学应用有很大的希望.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 有机合成 有机合成
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 循环素依赖激酶 (CDK) 是细胞循环的关键调节者.
- CDKs的失调与包括癌症在内的各种疾病有关.
- 开发特定的CDK抑制剂是药物发现的一个关键领域.
研究的目的:
- 为了合成新的β-氨基乙硫衍生物.
- 评估它们对循环素依赖性激酶2 (CDK2) 的抑制活性.
- 通过结构分析阐明强效抑制剂的结合方式.
主要方法:
- 使用m-甲酸氧化β-piperidinoethylsulfides的氧化.
- 科普类型的消除以形成乙烯基硫.
- 用胺基捕获维尼尔硫以获得β-氨基乙硫.
- 在体外激酶抑制试验.
- 进行X射线晶体学以确定与抑制剂结合的CDK2/环素A复合物的结构.
主要成果:
- 合成了一系列β-氨基乙硫,其中一种特定衍生物显示强烈抑制CDK2 (IC50 = 45nM).
- 最强效的抑制剂在氨基乙硫基替代剂上具有N-3-基基组.
- 晶体结构揭示了抑制剂和CDK2 / 环素A之间的不寻常的键网络.
结论:
- 开发的合成方法非常通用,适合并行合成.
- 新型β-氨基乙硫衍生物是有前途的CDK2抑制剂.
- 这些发现对药物化学和针对CDK相关疾病的药物开发具有重大潜力.


