系统生物学方法将ATF3确定为托尔类受体4的负调节器
Mark Gilchrist1, Vesteinn Thorsson, Bin Li
1Institute for Systems Biology, Seattle, Washington 98103, USA.
激活转录因子3 (ATF3) 在巨细胞中负面调节炎症性细胞因子IL-6和IL-12b. 这一发现揭示了控制免疫反应和预防炎症疾病的负反循环.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 系统生物学 系统生物学
背景情况:
- 天生的免疫系统对宿主防御至关重要,但如果失调,可能导致炎症性疾病.
- 巨细胞分泌的细胞因子在免疫调节中起着关键作用.
- 复杂的免疫调节网络最好使用系统方法和计算工具来研究.
研究的目的:
- 使用转录基因数据识别托尔类受体 (TLR) 激活的巨细胞中的关键调节基因.
- 研究激活转录因子3 (ATF3) 在调节炎症基因表达中的作用.
- 阐明ATF3控制细胞因子生产的分子机制.
主要方法:
- 来自TLR激活的巨细胞的综合转录基因数据的集群分析.
- 网络和促进者分析以预测和识别转录因子结合部位.
- 染色体免疫沉和DNA微阵列杂交以验证结合相互作用.
- 使用Atf3-null小鼠进行基因表达和验证的动态建模.
主要成果:
- 鉴定出ATF3是基因集群的关键调节者,其中包括IL-6和IL-12b.
- ATF3和NF-kappaB家族成员 (例如,Rel) 与IL-6和IL-12b的调节区域结合.
- ATF3作为IL-6和IL-12b转录的负调节剂,在Atf3-零小鼠中得到证实.
- 通过改变染色质结构,ATF3似乎抑制了转录,限制了转录因子的访问.
结论:
- 在巨细胞中,ATF3是TLR刺激的炎症性细胞因子 (IL-6,IL-12b) 生产的关键负调节者.
- ATF3在由脂多糖诱导的负反循环中起作用,以控制炎症反应.
- 了解ATF3的作用为预防由不受控制的免疫反应驱动的炎症疾病提供了洞察力.
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