计算设计和实验发现一种由α-fetoprotein衍生的抗雌激素
Karl N Kirschner1, Katrina W Lexa, Amanda M Salisburg
1Hamilton College, Department of Chemistry, Center for Molecular Design, 198 College Hill Road, Clinton, New York 13323, USA.
Journal of the American Chemical Society
|April 20, 2007
概括
研究人员通过预测具有分子动态的结构,发现了较小,高度活跃的乳腺癌. 这些新的抑制了依赖雌激素的生长,为抗他莫西芬抗性癌症提供了潜在的替代方案.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 乳腺癌是女性死亡的主要原因,他莫西芬是雌激素受体阳性病例的主要治疗方法.
- 对他莫西芬的内在或获得的耐药性需要开发针对不同分子途径的新型乳腺癌治疗方法.
- 此前已识别的8-mer和9-mer在动物模型中显示对乳腺癌的有效性,但它们的机制和较小的类似物是未知的.
研究的目的:
- 通过计算方法,研究先前识别的乳腺癌抑制的结构动态.
- 为了发现能够保持较大的生物活性的较小类型.
- 为了确定新的治疗候选人,用于抗他莫西芬乳腺癌.
主要方法:
- 复制品交换分子动力学模拟被用来预测活性的结构和动力学.
- 计算分析在活跃较大的中发现了保存的结构动图,特别是反转.
- 合成的较小的类类似物在体外和体内进行了生物活性测试.
主要成果:
- 分子动力学模拟成功预测了活性的结构和动力学.
- 模拟确定了较小的类型,保留了在大型活性中发现的关键反转结构.
- 合成的较小的类型在小鼠子宫生长试验中显著抑制了依赖雌激素的细胞生长.
结论:
- 计算建模可以有效地指导发现更小,更强大的治疗方法.
- 已识别的较小的类类似物显示为治疗依赖雌激素的乳腺癌的新药,包括对他莫西芬耐药的形式.
- 这些发现为开发具有明显分子标的乳腺癌药物提供了新的途径.
