LeuT-desipramine结构揭示了抗抑郁药如何阻断神经递质再吸收
Zheng Zhou1, Juan Zhen, Nathan K Karpowich
1Kimmel Center for Biology and Medicine at the Skirball Institute of Biomolecular Medicine and Department of Cell Biology, New York University School of Medicine, 540 First Avenue, New York, NY 10016, USA.
三环抗抑郁药,如迪西普拉,通过与传递体内结合来阻断神经递质运输体,防止构造变化和基质运输. 这种机制很可能保留在人类的血清素和多巴胺载体中.
科学领域:
- 结构生物学 结构生物学
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 三环抗抑郁药通过阻断前突触运输体 (SERT,NET,DAT) 来抑制血清素,上腺素和多巴胺的再吸收.
- 这些载体的确切的药物结合部位和抑制机制尚不清楚.
研究的目的:
- 阐明三环抗抑郁药在神经递质载体上的结合部位和抑制机制.
- 为了研究desipramine抑制传递器功能的结构基础.
主要方法:
- 确定了细菌氨酸载体 (LeuT) 的晶体结构,这是一个与氨酸和desipramine复杂的SERT同类物,分辨率为2.9安格斯特罗姆.
- 利用人类SERT和DAT的突变发生实验来评估结合部位和抑制机制的保存.
主要成果:
- 德西普拉与细胞外腔的内端的LeuT结合,与白结合部位不同.
- 德西普拉占据了与传送器细胞外门相邻的位置,有效地锁定它并防止构造变化.
- 突变发生的数据表明,这种结合部位和抑制机制在人类的SERT和DAT中保持着.
结论:
- 晶体结构显示desipramine锁定了LeuT的细胞外门,抑制了基质运输.
- 这些发现为了解三环抗抑郁药如何抑制神经递质再吸收提供了结构基础.
- 人体载体中保存的结合部位和机制突出显示了抗抑郁药物开发的潜在目标.
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