以自由能量计算为指导的阿醇作为抗人类免疫缺陷病毒代理物的优化
Jacob G Zeevaart1, Ligong Wang, Vinay V Thakur
1Department of Chemistry, Yale University, New Haven, Connecticut 06520-8107, USA.
Journal of the American Chemical Society
|July 1, 2008
概括
自由能量扰动 (FEP) 的计算指导了HIV逆转录酶抑制剂的优化. 这种方法迅速识别出具有纳米分子范围的活动强大的非核酸逆转录酶抑制剂 (NNRTIs),证明了FEP.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算化学的计算化学
- 病毒学 病毒学
背景情况:
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 仍然是一个重大的全球卫生挑战.
- 开发HIV逆转录酶 (NNRTIs) 的强效和有效抑制剂对于抗逆转录病毒治疗至关重要.
- 优化现有的药物架构对于提高治疗疗效至关重要.
研究的目的:
- 为了有效地优化一个不活跃的2-anilinyl-5-benzyloxadiazole核心到强大的NNRTIs.
- 利用自由能量扰动 (FEP) 计算作为指导药物设计的主要工具.
- 发现具有强效和药理性质的新型抗艾滋病毒药物.
主要方法:
- 自由能量扰动 (FEP) 的计算,包括"扫描",用于替代剂修饰.
- 通过改变核心异环和替代剂来探索结构-活性关系.
- 实验室试验用于评估设计化合物的抗HIV活性 (EC50).
- 使用计算工具来评估药理性质.
主要成果:
- 在FEP计算中发现了可替代的有前途的地点,导致NNRTIs 8和10的EC50值分别为820nM和310nM.
- 以FEP为指导的进一步修改导致了素28和29的产生,它们具有高强度,EC50值在10-20纳米范围内.
- 测试结果与FEP计算预测的趋势有很强的相关性.
结论:
- 以FEP为指导的优化是设计强大的NNRTIs的高效策略.
- 扫描是FEP中用于识别最佳替代位点的简单而有信息的方法.
- 这种计算方法加速了药物发现和新型抗艾滋病毒药物的开发.
