依赖NAD+的脱乙酶SIRT1调节了CLOCK介导的染色质重塑和昼夜控制
Yasukazu Nakahata1, Milota Kaluzova, Benedetto Grimaldi
1Department of Pharmacology, University of California, Irvine, CA 92697, USA.
昼夜时钟蛋白CLOCK乙化基因组 H3 和 BMAL1. 依赖NAD ((+) 的脱乙酶SIRT1通过脱乙这些蛋白质来调节昼夜节律,作为一个关键的代谢传感器.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 时间生物学 时间生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 循环节律调节重要的代谢和生理过程.
- CLOCK蛋白具有酸转移酶 (HAT) 活性,对昼夜功能至关重要.
- 在特定的氨酸残留物中,CLOCK在特定的氨酸残留物中对基因组H3及其伴侣BMAL1进行乙化.
研究的目的:
- 调查NAD (((+) 依赖性脱乙酶SIRT1在昼夜节律调节中的作用.
- 为了确定SIRT1活动是否有节律调节,并与昼夜时钟组件相关.
- 阐明SIRT1在维持昼夜平衡中的体内功能.
主要方法:
- 评估了SIRT1基因组脱乙酶 (HDAC) 活性的昼夜调节.
- 检查了BMAL1和基因素H3的节律性乙化.
- 研究了SIRT1与昼夜促进器中的CLOCK:BMAL1复合物的关联.
- 利用了Sirt1基因的遗传切除和药物抑制.
- 在体内研究中使用肝脏特异性SIRT1突变小鼠.
主要成果:
- SIRT1的HDAC活性是昼夜调节的,与BMAL1和H3.3的节律性乙化相关.
- SIRT1在物理上与CLOCK结合,并被招募到昼夜促进器中.
- 切除或抑制Sirt1基因会破坏昼夜循环和基因组/BMAL1乙化.
- 肝脏特异性SIRT1缺陷在体内减弱昼夜控制.
结论:
- SIRT1通过去乙化素H3和BMAL1.1,起到昼夜调节者的作用.
- SIRT1 作为一种酶性静止剂,将细胞代谢与生理时钟联系起来.
- SIRT1对于维持昼夜节律和表观遗传调节时钟基因至关重要.
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