甲福明和胰岛素通过酸化CREB结合蛋白抑制肝脏葡萄糖生成
Ling He1, Amin Sabet, Stephen Djedjos
1Division of Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
甲胺和胰岛素通过化CREB结合蛋白 (CBP) 来降低血糖. 这种机制对于甲胺来说至关重要.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 内分泌学 在内分泌学.
背景情况:
- 胰岛素耐药性和高葡萄糖水平导致2型糖尿病的高血糖,通过增加肝脏的葡萄糖产量.
- 该CREB联合激活器复合体调节肝脏葡萄糖生成的基因.
研究的目的:
- 研究甲福明和胰岛素作用在调节肝脏葡萄糖生产中的分子机制.
- 确定CREB结合蛋白 (CBP) 酸化在调解这些治疗效果中的作用.
主要方法:
- 通过胰岛素和甲福林在体外和体内研究CBP在血清436的酸化.
- 使用PKCIOTA/LAMBDA抑制剂来探索信号通路.
- 在CBP酸化部位 (S436A) 产生并研究了生殖基因突变的小鼠.
- 评估胰岛素和甲胺对野生型和突变小鼠葡萄糖水平和葡萄糖原性基因表达的影响.
主要成果:
- 胰岛素和甲福林都通过PKC iota/lambda. 诱导CBP在Ser436的酸化.
- CBP酸化触发了CREB-CBP-TORC2转录复合物的解离,减少了葡萄糖原性基因表达.
- 携带CBP S436A突变的小鼠对胰岛素和甲胺的降血糖效应有抗性.
- 甲福明仍然有效治疗肥胖,胰岛素耐药小鼠的高血糖症,通过刺激CBP酸化独立于胰岛素信号阻断.
结论:
- 在Ser436中CBP酸化是胰岛素和甲福林降血糖效应的关键机制.
- 梅特福林在2型糖尿病的治疗疗效包括通过直接CBP酸化绕过胰岛素抵抗.
- 向CBP酸化是管理高血糖症的潜在治疗策略.
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